自己免疫膵炎の免疫病態と線維化における自然免疫の関与に関する研究

• 研究課題/領域番号: 17K09468
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 関西医科大学
• 研究代表者: 岡崎 和一 関西医科大学, 医学部, 教授 (70145126)
• 研究分担者: 内田 一茂 関西医科大学, 医学部, 准教授 (40411516) ; 西尾 彰功 関西医科大学, 医学部, 准教授 (50362463)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: IgG4関連疾患 / 自己免疫性膵炎 / 自然免疫 / IgG4関連硬化性胆管炎 / 消化器内科学 / 膵臓学 / 胆道学

研究成果の概要

わが国より発信された新規疾患概念である1型自己免疫性膵炎(AIP)の病態と発症機序の解明を目的として、病態における自然免疫系の関与を検討した。細胞性因子として、活性化好塩基球、2型自然リンパ球（ILC-2）、M2マクロファージが、またエクソソームの網羅的サイトカインプロファイル検索により自然免疫に関与するサイトカインとしてIL-33の関与が明らかになり、Th2シフトに関与する可能性が明らかにされた。特に、TLR陽性のCD163陽性マクロファージ(M2-Mφ)、TLR陽性好塩基球の有意な増加を認めた。smad2,3リンカー部リン酸化抗体を用いた免疫組織化学法データを解析した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

自己免疫性膵炎はIgG4関連疾患の膵病変であり、現在指定難病となっているが、原因不明で治療法も確立していない。本研究により、自然免疫系異常が疾患の病態や発症に関連することが示唆された。特に、IL-35、好塩基球、miRNA-21などが標的分子や細胞として新規治療ターゲットになる可能性があり、その意義は高いと思われる。

研究成果

• [雑誌論文] Impaired expression of innate immunity-related genes in IgG4-related disease: A possible mechanism in the pathogenesis of IgG4-RD (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Takuji, Satoh-Nakamura Tomomi、Nakajima Akio、Kawanami Takafumi、Sakai Tomoyuki、Fujita Yoshimasa et al.
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 30 (3) 号: 3 ページ: 551-557
  • DOI: 10.1080/14397595.2019.1621475
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical implications of elevated serum interleukin-6 in IgG4-related disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsukuda S, Ikeura T, Ito T, Nakamaru K, Masuda M, Hori Y, Ikemune M, Yanagawa M, Tanaka T, Tomiyama T, Yamaguchi T, Ando Y, Uchida K, Fukui T, Nishio A, Terasawa R, Tanigawa N, Okazaki K
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 15 号: 1 ページ: e0227479-e0227479
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0227479
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diffuse Pancreatic Cancer Mimicking Autoimmune Pancreatitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi Hideaki、Kano Masataka、Kobayashi Sanshiro、Ito Takashi、Masuda Masataka、Mitsuyama Toshiyuki、Nakayama Shinji、Ikeura Tsukasa、Shimatani Masaaki、Uchida Kazushige、Takaoka Makoto、Okazaki Kazuichi
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 58 号: 17 ページ: 2523-2527
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.2689-19
  • NAID: 130007700206
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2019-09-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of the dephosphorylation of eukaryotic initiation factor 2α ameliorates murine experimental pancreatitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Aoi Kazunori、Nishio Akiyoshi、Okazaki Takashi、Takeo Masahiro、Masuda Masataka、Fukui Toshiro、Uchida Kazushige、Okazaki Kazuichi
  • 雑誌名: Pancreatology 巻: 19 号: 4 ページ: 548-556
  • DOI: 10.1016/j.pan.2019.04.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autoimmune Pancreatitis and IgG4-Related Disease: The Storiform Discovery to Treatment. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okazaki K
  • 雑誌名: Dig Dis Sci. 巻: 64 号: 9 ページ: 2385-2394
  • DOI: 10.1007/s10620-019-05746-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extracellular vesicles microRNA analysis in type 1 autoimmune pancreatitis: Increased expression of microRNA-21. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamaru K, Tomiyama T, Kobayashi S, Ikemune M, Tsukuda S, Ito T, Tanaka T, Yamaguchi T, Ando Y, Ikeura T, Fukui T, Nishio A, Takaoka M, Uchida K, Leung PSC, Gershwin ME, Okazaki K.
  • 雑誌名: Pancreatology. 2020 Feb 21. pii: S1424-3903(20)30048-X. 巻: pii: S1424-3903 号: 3 ページ: 318-324
  • DOI: 10.1016/j.pan.2020.02.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Current perspectives on autoimmune pancreatitis and IgG4-related disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Okazaki K, Uchida K.
  • 雑誌名: Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｊａｐａｎ Ａｃａｄｅｍｙ． Ｓｅｒ． Ｂ： Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 巻: 94 号: 10 ページ: 412-427
  • DOI: 10.2183/pjab.94.027
  • NAID: 130007529093
  • ISSN: 0386-2208, 1349-2896
  • 年月日: 2018-12-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Advances in IgG4-related pancreatobiliary diseases. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kamisawa T, Zen Y, Nakazawa T, Okazaki K.
  • 雑誌名: The lancet. Gastroenterology & hepatology 巻: 3 号: 8 ページ: 575-585
  • DOI: 10.1016/s2468-1253(18)30121-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Risk Factors for Pancreatic Stone Formation in Type 1 Autoimmune Pancreatitis: A Long-term Japanese Multicenter Analysis of 624 Patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Ito T, Kawa S, Matsumoto A, Kubota K, Kamisawa T, Okazaki K, Hirano K, Hirooka Y, Uchida K, Masuda A, Ohara H, Shimizu K, Arakura N, Masamune A, Kanno A, Sakagami J, Itoi T, Ito T, Ueki T, Nishino T, Inui K, Mizuno N, Yoshida H, Sugiyama M, Iwasaki E, Irisawa A, Shimosegawa T, Chiba T.
  • 雑誌名: Pancreas 巻: 48 号: 1 ページ: 49-54
  • DOI: 10.1097/mpa.0000000000001210
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gastrointestinal manifestation of immunoglobulin G4-related disease: clarification through a multicenter survey. (2018)
  • 著者名/発表者名: Notohara K, Kamisawa T, Uchida K, Zen Y, Kawano M, Kasashima S, Sato Y, Shiokawa M, Uehara T, Yoshifuji H, Hayashi H, Inoue K, Iwasaki K, Kawano H, Matsubayashi H, Moritani Y, Murakawa K, Oka Y, Tateno M, Okazaki K, Chiba
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gastrointestinal manifestation of immunoglobulin G4-related disease: clarification through a multicenter survey. (2017)
  • 著者名/発表者名: Notohara K, Kamisawa T, Uchida K, Zen Y, Kawano M, Kasashima S, Sato Y, Shiokawa M, Uehara T, Yoshifuji H, Hayashi H, Inoue K, Iwasaki K, Kawano H, Matsubayashi H, Moritani Y, Murakawa K, Oka Y, Tateno M, Okazaki K, Chiba T.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: - 号: 7 ページ: 845-853
  • DOI: 10.1007/s00535-017-1420-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of Regulatory T and B Cells in IgG4-Related Disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Uchida K, Okazaki K.
  • 雑誌名: Curr Top Microbiol Immunol. 巻: 401 ページ: 93-114
  • DOI: 10.1007/82_2016_41
  • ISBN: 9783319525419, 9783319525426
  • 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Current Concept of IgG4-Related Disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okazaki K, Umehara H.
  • 雑誌名: Curr Top Microbiol Immunol. 巻: 401 ページ: 1-17
  • DOI: 10.1007/82_2016_47
  • ISBN: 9783319525419, 9783319525426
  • 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Morphological and immunohistochemical comparison of intrapancreatic nerves between chronic pancreatitis and type 1 autoimmune pancreatitis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kato K, Ikeura T, Yanagawa M, Tomiyama T, Fukui T, Uchida K, Takaoka M, Nishio A, Uemura Y, Satoi S, Yamada H, Okazaki K
  • 雑誌名: Pancreatology 巻: pii: S1424-3903(17)30034-0. 号: 3 ページ: 403-410
  • DOI: 10.1016/j.pan.2017.02.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autoreactive monoclonal antibodies from patients with primary biliary cholangitis recognize environmental xenobiotics. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Zhang W, Sun Y, Shuai Z, Chida AS, Kenny TP, Yang GX, Sanz I, Ansari A, Bowlus CL, Ippolito GC, Coppel RL, Okazaki K, He XS, Leung PSC, Gershwin ME.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 66 号: 3 ページ: 885-895
  • DOI: 10.1002/hep.29245
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Basophils activated via TLR signaling may contribute to pathophysiology of type 1 autoimmune pancreatitis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yanagawa M, Uchida K, Ando Y, Tomiyama T, Yamaguchi T, Ikeura T, Fukui T, Nishio A, Uemura Y, Miyara T, Okamoto H, Satoi S, Okazaki K.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 53 ページ: 449-460
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sclerosing Esophagitis with IgG4-positive Plasma Cell Infiltration (2017)
  • 著者名/発表者名: Mori S, Tahashi Y, Uchida K, Ikeura T, Danbara N, Wakamatsu T, Kusuda T, Takahashi Y, Yanagawa M, Matsushita M, Ohe C, Michiura T, Inoue K, Kon M, Okazaki K.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 56 号: 22 ページ: 3023-3026
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.8095-16
  • NAID: 130006201538
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] IgG4関連硬化性腸間膜炎：IgG4関連多臓器病変の有無による組織像の差異 (2019)
  • 著者名/発表者名: 能登原憲司, 神澤輝美, 内田一茂, 酒見亮介, 内藤嘉紀, 小林寛, 川茂幸, 千葉勉, 岡崎和一
  • 学会等名: 第５６回 日本消化器免疫学会総会 2019年 京都
• [学会発表] 1型自己免疫性膵炎の疾患エクソソームに含有されるmiRNAの解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中丸 洸, 富山尚, 池浦司, 内田一茂, 岡崎和一
  • 学会等名: 第56回日本臨床分子医学会学術集会 2019. 4月 名古屋
• [学会発表] Diagnosis,Treatment and Long-term Prognosis for Type Autoimmuune Panreatitis (2019)
  • 著者名/発表者名: T Ito, T Ikeura, K Uchida, S Tsukuda, T Mitsuyama, H Miyoshi, M Shimatani, M Takaoka, K Okazaki
  • 学会等名: APA AMERICAN PANCREATIC ASSOCIATION
  • 国際学会
• [学会発表] Diagnosis,Treatment and Long-term Prognosis for Type Autoimmuune Panreatitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Okazaki K
  • 学会等名: APA AMERICAN PANCREATIC ASSOCIATION
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] IgG4関連消化器疾患における現状と課題 １型自己免疫性膵炎における自然免疫の関与 (2018)
  • 著者名/発表者名: 内田一茂、柳川雅人、岡崎和一
  • 学会等名: 第104回日本消化器病学会総会
• [学会発表] Type 2 AIP : Is it underdiagnosed or really rare in Japan ? (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazuichi Okazaki
  • 学会等名: Joint Meeting of the Asian-Oceanic Pancreatic Association, the Korean Pancreatobiliary Association, and Korean Pancreas Surgery Club 2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The role of basophils in the pathogenesis of type 1 autoimmune pancreatitis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazushige Uchida, Masato Yanagawa, Tsukasa Ikeura, Toshihiro Tanaka, Takashi Tomiyama, Takashi Yamaguchi, Yugo Ando, Toshiro Fukui, Nishio Akiyoshi, Sohei Satoi, Kazuichi Okazaki
  • 学会等名: Joint Meeting of the Asian-Oceanic Pancreatic Association, the Korean Pancreatobiliary Association, and Korean Pancreas Surgery Club 2018
  • 国際学会
• [学会発表] IgG4 Sclerosing Cholangitis-Japanese experience (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazuichi Okazaki
  • 学会等名: Taiwan Digestive Disease Weeek
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Involvment of Basophils with Type1 Autoimmune Pancreatitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Yanagawa M. Uchida K, Okazaki K
  • 学会等名: 49th Annual Meeting of the American Pancreatic Association
  • 国際学会
• [学会発表] Updates on IgG4 related diseases (2018)
  • 著者名/発表者名: 49th Annual Meeting of the American Pancreatic Association
  • 学会等名: APDW2018（Asian Pacific Digestive Week)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 私と自己免疫性膵炎研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡崎和一
  • 学会等名: 第48回日本膵臓学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 1型自己免疫性膵炎における活性化好塩基球の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 柳川雅人, 内田一茂, 岡崎和一
  • 学会等名: 第48回日本膵臓学会大会
• [学会発表] Immunological Aspects in Type 1 Autoimmune Pancreatitis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kazushige Uchida, Kazuichi Okazaki
  • 学会等名: International Pancreatic Research Forum 2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Immunologic abnormality in the pathogenesis of autoimmune pancreatitits (2017)
  • 著者名/発表者名: Kazuichi Okazaki
  • 学会等名: 22nd Yonsei Institute of Gastroerology Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] IgG4-Related Disese (2017)
  • 著者名/発表者名: Kazuichi Okazaki
  • 総ページ数: 128
  • 出版者: Springer