ヒト生細胞リソースによる膵癌悪性化機構の多様性解明

• 研究課題/領域番号: 17K09472
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 旭川医科大学
• 研究代表者: 水上 裕輔 旭川医科大学, 医学部, 教授 (30400089)
• 研究分担者: 小野 裕介 医療法人徳洲会札幌東徳洲会病院医学研究所, 臨床生体情報解析部, 部門長 (40742648) ; 唐崎 秀則 医療法人徳洲会札幌東徳洲会病院医学研究所, 外科的消化器病疾患研究部, 副部門長 (50374806) ; 笹島 順平 旭川医科大学, 医学部, 客員講師 (80451467)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 膵癌 / 膵管内乳頭粘液性腫瘍 / GNAS / クローン進化 / 初代細胞 / IPMN / 細胞

研究成果の概要

本研究では膵管内乳頭粘液性腫瘍に関連して発生した膵癌の外科切除材料を用い、KRAS、GNASという二つのドライバー遺伝子が膵発癌に及ぼす影響の解明を目的とした。分子病理学的な解析により、膵癌発生に至る複数の分子サブタイプを見出し、さらにIPMN術後の異時多発病変のクローン解析により、胆膵型IPMNが残膵再発を来しやすく、これらではGNAS変異を伴わないケースが多いことを明らかにした。
また、変異型KRASおよびGNASを持つ遺伝子改変マウス、及びヒトIPMN関連膵癌由来の初代細胞を用い、変異型GNASが粘液形質と腫瘍の代謝経路を制御することを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の成果は、膵癌の悪性化機構に関わる新知見をもたらす。膵癌の多様性を制御する分子機構への理解が深め膵癌進展ルートの層別化することで、新規バイオマーカーの発見による高リスク群のサーベイランス、早期診断を支える技術開発へと繋がる。また、特定の遺伝子異常に関わる腫瘍細胞の脆弱性を見出したことで、標準治療の在り方に変革をもたらすことが期待される。

研究成果

• [国際共同研究] Mass Gen Hospital Cancer Center(米国)
• [雑誌論文] Intraductal papillary neoplasms of the bile duct consist of two distinct types specifically associated with clinicopathological features and molecular phenotypes (2020)
  • 著者名/発表者名: Aoki Yasutaka、Mizuma Masamichi、Hata Tatsuo、Aoki Takeshi、Omori Yuko、Ono Yusuke、Mizukami Yusuke、Unno Michiaki、Furukawa Toru
  • 雑誌名: The Journal of Pathology 巻: 251 号: 1 ページ: 38-48
  • DOI: 10.1002/path.5398
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparative genome-wide analysis of gastric adenocarcinomas with hyperplastic polyp components (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshiyasu Takayama, Yusuke Ono, Yusuke Mizukami, Hideaki Itoh, Nozomi Nakajima, Hideo Arai, Shinya Tanaka, Sumihito Nobusawa, Hideaki Yokoo, Yasuhiro Onozato
  • 雑誌名: Virchows Arch 巻: 475 号: 3 ページ: 383-389
  • DOI: 10.1007/s00428-019-02592-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical course of conservative management for isolated superior mesenteric arterial dissection (2019)
  • 著者名/発表者名: Sosogi Sho、Sato Ryu、Wada Reona、Saito Hiroya、Takauji Shuhei、Sakamoto Jun、Kimura Keisuke、 Karasaki Hidenori、Mizukami Yusuke、Ohta Tomoyuki
  • 雑誌名: European Journal of Radiology Open 巻: 6 ページ: 192-197
  • DOI: 10.1016/j.ejro.2019.05.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metachronous intraductal papillary mucinous neoplasms disseminate via the pancreatic duct following resection (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagai Kazumasa、Mizukami Yusuke、Omori Yuko、Kin Toshifumi、Yane Kei、Takahashi Kuniyuki、Ono Yusuke、Sugitani Ayumu、Karasaki Hidenori、Shinohara Toshiya、Furukawa Toru、Hayashi Tsuyoshi、Okumura Toshikatsu、Maguchi Hiroyuki、Katanuma Akio
  • 雑誌名: Modern Pathology 巻: 33 号: 5 ページ: 971-980
  • DOI: 10.1038/s41379-019-0405-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic analysis of postoperative recurrence of pancreatic cancer potentially owing to needle tract seeding during EUS-FNB. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawabata H, Miyazawa Y, Sato H, Okada T, Hayashi A, Iwama T, Fujibayashi S, Goto T, Sasajima J, Takauji S, Fujiya M, Torimoto Y, Tanino M, Omori Y, Ono Y, Karasaki H, Mizukami Y, Okumura T.
  • 雑誌名: Endosc Int Open. 巻: 7(12) 号: 12 ページ: E1768-E1772
  • DOI: 10.1055/a-1034-7700
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lymph Node Metastasis From Gastroesophageal Cancer Successfully Treated by Nivolumab: A Case Report of a Young Patient. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kashima S, Tanabe H, Tanino M, Kobayashi Y, Murakami Y, Iwama T, Sasaki T, Kunogi T, Takahashi K, Ando K, Ueno N, Moriichi K, Fukudo M, Tasaki Y, Hosokawa M, Mizukami Y, Fujiya M, Okumura T.
  • 雑誌名: Front Oncol. 巻: 9 ページ: 1375-1375
  • DOI: 10.3389/fonc.2019.01375
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ARF6 and AMAP1 are major targets of KRAS and TP53 mutations to promote invasion, PD-L1 dynamics and immune evasion of pancreatic cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto, S*., Furukawa, S*., Hashimoto, A*., Tsutaho, A., Fukao, A., Sakamura, Y., Parajuli, G., Onodera, Y., Otsuka, Y., Handa, H., Oikawa, T., Hata, S., Nishikawa Y., Mizukami, Y., Kodama, Y., Murakami M., Fujiwara, T., Hirano, S., and Sabe, H. (*Equally contributed)
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of the Sciences of the United States of America 巻: 116 号: 35 ページ: 17450-17459
  • DOI: 10.1073/pnas.1901765116
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 特集 肝胆膵領域とゲノム医療新時代-遺伝子パネルがやってきた！- IPMNのゲノム解析. (2019)
  • 著者名/発表者名: 林 明宏、水上裕輔、佐藤裕基、河端秀賢、岡田哲弘、後藤拓磨、河本 徹、小野裕介、唐崎秀則、奥村利勝.
  • 雑誌名: 肝・胆・膵 巻: 79 ページ: 1125-1133
• [雑誌論文] Pathways of Progression From Intraductal Papillary Mucinous Neoplasm to Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Based on Molecular Features (2019)
  • 著者名/発表者名: Omori Y, Ono Y, Tanino M, Karasaki H, Yamaguchi H, Furukawa T, Enomoto K, Ueda J, Sumi A, Katayama J, Muraki M, Taniue K, Takahashi K, Ambo Y, Shinohara T, Nishihara H, Sasajima J, Maguchi H, Mizukami Y*, Okumura T, Tanaka S.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 156 号: 3 ページ: 647-661
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2018.10.029
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autofluorescence Imaging Reflects the Nuclear Enlargement of Tumor Cells as well as the Cell Proliferation Ability and Aberrant Status of the p53, Ki-67, and p16 Genes in Colon Neoplasms (2019)
  • 著者名/発表者名: Moriichi K, Fujiya M, Kobayashi Y, Murakami Y, Iwama T, Kunogi T, Sasaki T, Ijiri M, Takahashi K, Tanaka K, Sakatani A, Ando K, Nomura Y, Ueno N, Kashima S, Ikuta K, Tanabe H, Mizukami Y, Saitoh Y, Okumura T.
  • 雑誌名: Molecules 巻: 24 号: 6 ページ: 1106-1106
  • DOI: 10.3390/molecules24061106
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Highly sensitive detection of ALK resistance mutations in plasma using droplet digital PCR (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Ryohei、Sasaki Takaaki、Umekage Yasuhiro、Tanno Sachie、Ono Yusuke、Ogata Munehiko、Chiba Shinichi、Mizukami Yusuke、Ohsaki Yoshinobu
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 18 号: 1 ページ: 1136-1136
  • DOI: 10.1186/s12885-018-5031-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Case of Alpha-Fetoprotein-Producing Adenocarcinoma of the Esophagogastric Junction in which Long-Term Survival Was Achieved by Means of Individualized Multidisciplinary Therapy (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Kazuyuki、Fujiya Mikihiro、Ijiri Masami、Takahashi Keitaro、Ando Katsuyoshi、Nomura Yoshiki、Ueno Nobuhiro、Kashima Shin、Goto Takuma、Sasajima Junpei、Ito Takahiro、Moriichi Kentaro、Mizukami Yusuke、Tanabe Hiroki、Okumura Toshikatsu
  • 雑誌名: Journal of Gastrointestinal Cancer 巻: - 号: 3 ページ: 617-620
  • DOI: 10.1007/s12029-018-0078-3
  • NAID: 120006496820
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutant GNAS drives pancreatic tumourigenesis by inducing PKA-mediated SIK suppression and reprogramming lipid metabolism (2018)
  • 著者名/発表者名: Patra Krushna C.、Kato Yasutaka、Mizukami Yusuke、Widholz Sebastian、Boukhali Myriam、Revenco Iulia、Grossman Elizabeth A.、Ji Fei、Sadreyev Ruslan I.、Liss Andrew S.、Screaton Robert A.、Sakamoto Kei、Ryan David P.、Mino-Kenudson Mari、Castillo Carlos Fernandez-del、Nomura Daniel K.、Haas Wilhelm、Bardeesy Nabeel
  • 雑誌名: Nature Cell Biology 巻: 20 号: 7 ページ: 811-822
  • DOI: 10.1038/s41556-018-0122-3
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Utility of “liquid biopsy” using pancreatic juice for early detection of pancreatic cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Okada Tetsuhiro、Iwano Hirotoshi、Ono Yusuke、Karasaki Hidenori、Sato Takayuki、Yamada Masataka、Omori Yuko、Sato Hiroki、Hayashi Akihiro、Kawabata Hidemasa、Goto Takuma、Sasajima Junpei、Takauji Shuhei、Nagashima Kazuo、Mizukami Yusuke、Okumura Toshikatsu
  • 雑誌名: Endoscopy International Open 巻: 06 号: 12 ページ: E1454-E1461
  • DOI: 10.1055/a-0721-1747
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Takayasu’s arteritis associated with eosinophilic gastroenteritis, possibly via the overactivation of Th17 (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujiya Mikihiro、Kashima Shin、Sugiyama Yuya、Iwama Takuya、Ijiri Masami、Tanaka Kazuyuki、Takahashi Keitaro、Ando Katuyoshi、Nomura Yoshiki、Ueno Nobuhiro、Goto Takuma、Moriichi Kentaro、Mizukami Yusuke、Okumura Toshikatsu、Sasajima Junpei、Fujishiro Daisuke、Okamoto Kensaku、Makino Yuichi
  • 雑誌名: Gut Pathogens 巻: 10 号: 1 ページ: 22-22
  • DOI: 10.1186/s13099-018-0251-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Incidence and Risk Factors of Venous Thromboembolism in Patients with Inflammatory Bowel Disease: A Prospective Multicenter Cohort Study (2018)
  • 著者名/発表者名: Ando Katsuyoshi、Fujiya Mikihiro、Nomura Yoshiki、Inaba Yuhei、Sugiyama Yuya、Kobayashi Yu、Iwama Takuya、Ijiri Masami、Takahashi Keitaro、Ueno Nobuhiro、Kashima Shin、Moriichi Kentaro、Tanabe Hiroki、Mizukami Yusuke、Akasaka Kazumi、Fujii Satoshi、Yamada Satoshi、Nakase Hiroshi、Okumura Toshikatsu
  • 雑誌名: Digestion 巻: NA 号: 4 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1159/000495289
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The incidence and risk factors of venous thromboembolism in Japanese inpatients with inflammatory bowel disease: a retrospective cohort study (2018)
  • 著者名/発表者名: Ando Katsuyoshi、Fujiya Mikihiro、Nomura Yoshiki、Inaba Yuhei、Sugiyama Yuuya、Iwama Takuya、Ijiri Masami、Takahashi Keitaro、Tanaka Kazuyuki、Sakatani Aki、Ueno Nobuhiro、Kashima Shin、Moriichi Kentaro、Mizukami Yusuke、Okumura Toshikatsu
  • 雑誌名: Intestinal Research 巻: 16 号: 3 ページ: 416-416
  • DOI: 10.5217/ir.2018.16.3.416
  • 査読あり
• [雑誌論文] An elevated expression of serum exosomal microRNA-191, -21, -451a of pancreatic neoplasm is considered to be efficient diagnostic marker (2018)
  • 著者名/発表者名: Goto Takuma、Fujiya Mikihiro、Konishi Hiroaki、Sasajima Junpei、Fujibayashi Shugo、Hayashi Akihiro、Utsumi Tatsuya、Sato Hiroki、Iwama Takuya、Ijiri Masami、Sakatani Aki、Tanaka Kazuyuki、Nomura Yoshiki、Ueno Nobuhiro、Kashima Shin、Moriichi Kentaro、Mizukami Yusuke、Kohgo Yutaka、Okumura Toshikatsu
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 18 号: 1 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1186/s12885-018-4006-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diversity of precursor lesions for pancreatic cancer: The genetics and biology of intraductal papillary mucinous neoplasm. (2017)
  • 著者名/発表者名: Patra KC, Bardeesy N, Mizukami Y
  • 雑誌名: Clin Transl Gastroenterol 巻: 8 号: 4 ページ: e86-e86
  • DOI: 10.1038/ctg.2017.3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] An improved digital polymerase chain reaction protocol to capture low-copy KRAS mutations in plasma cell-free DNA by resolving ‘subsampling’ issues (2017)
  • 著者名/発表者名: Ono Yusuke、Sugitani Ayumu、Karasaki Hidenori、Ogata Munehiko、Nozaki Reo、Sasajima Junpei、Yokochi Tomoki、Asahara Shingo、Koizumi Kazuya、Ando Kiyohiro、Hironaka Katsunori、Daito Tsutomu、Mizukami Yusuke
  • 雑誌名: Molecular Oncology 巻: 11 号: 10 ページ: 1448-1458
  • DOI: 10.1002/1878-0261.12110
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] リキッドバイオプシーによる膵癌診断 Liquid biopsy in pancreatic tumors; Challenges for early detection and surveillance. (2019)
  • 著者名/発表者名: 水上裕輔、小野裕介、奥村利勝
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会 Symposium22; Liquid biopsy
  • 招待講演
• [学会発表] デジタルPCRを用いた血漿遊離核酸からの膵腫瘍の検出－早期診断への活用に向けて－ Screening of mutations in circulating cell-free DNA for early-stage diagnosis and surveillance of pancreatic tumors. (2019)
  • 著者名/発表者名: 小野裕介、唐崎秀則、水上裕輔.
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] デジタルPCRによるBRAF遺伝子変異検査は甲状腺乳頭癌のFNA正診率を向上させる BRAF mutation testing by dPCR improves the diagnosis accuracy of FNA for the papillary thyroid carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: 北崎アリサ、駒林優樹、小野裕介、木村太一、田中伸哉、長嶋和郎、水上裕輔.
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] IPMN関連膵癌の分子基盤と進展経路. (2019)
  • 著者名/発表者名: 水上裕輔、大森優子、唐崎秀則.
  • 学会等名: 第50回日本膵臓学会大会 パネルディスカッション
• [学会発表] 血漿遊離核酸を用いた膵腫瘍診断 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡田哲弘、水上裕輔、河本 徹、林 明宏、佐藤裕基、河端秀賢、後藤拓磨、笹島順平、小泉一也、高橋邦幸、岩野博俊、浅原新吾、桑谷将城、唐崎秀則、奥村利勝.
  • 学会等名: 第50回日本膵臓学会大会
• [学会発表] Capturing Pancreatic Tumor-derived Mutations from Fine Needle Aspiration Using Digital PCR. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ono Y, Hayashi A, Wada R, Suzuki M, Maeda C, Okada T, Sato H, Kawabata H, Goto T, Karasaki H, Mizukami Y, Okumura T.
  • 学会等名: The 50th Anniversary Joint Meeting of APA & JPS
  • 国際学会
• [学会発表] The Temporal Order of KRAS and GNAS Mutations in Intraductal Papillary Mucinous Neoplasms of the Pancreas and Evolution to Invasive Carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizukami Y, Karasaki H, Ono Y, Omori Y, Hayashi A, Tachibana S, Sugiyama Y, Sato H, Kawabata H, Goto T, Fujiya M, Takahashi K, Katanuma A, Maguchi H, Furukawa T, Okumura T.
  • 学会等名: The 50th Anniversary Joint Meeting of APA & JPS
  • 国際学会
• [学会発表] PATHWAYS OF PROGRESSION FROM INTRADUCTAL PAPILLARY MUCINOUS NEOPLASM AND THE GENETIC DIVERSITY OF ASSOCIATED ORGAN FIELD. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizukami Y, Omori Y, Ono Y, Karasaki H, Tanino M, Yamaguchi H, Furukawa T, Maguchi H, Tanaka S, Okumura T.
  • 学会等名: DDW2019米国消化器病週間
  • 国際学会
• [学会発表] ABNORMAL ACTIVATION OF HNRNPA0 INHIBITS CANCER CELL APOPTOSIS AND PROMOTES EXCESSIVE MITOSIS IN CANCER CELLS. (2019)
  • 著者名/発表者名: Konishi H, Fujiya M, Kita A, Tanaka H, Kashima S, Sakatani A, Dokoshi T, Ando K, Ueno N, Moriichi K, Iwama T, Takahashi K, Murakami Y, Ikuta K, Mizukami Y, Goto T, Okumura T.
  • 学会等名: DDW2019米国消化器病週間
  • 国際学会
• [学会発表] Diversity of precursor lesions for pancreatic cancer: Genetics and biology of intraductal papillary mucinous neoplasm. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mizukami Y, Ono Y, Karasaki H, Omori Y, Ueda J, Okumura T
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会 腫瘍別シンポジウム 2：胆肝膵悪性腫瘍における現況と展望
  • 招待講演
• [学会発表] A revised model of clonal evolution of intraductal papillary mucinous neoplasm-related pancreatic carcinogenesis (2018)
  • 著者名/発表者名: Mizukami Y, Omori Y, Ono Y, Karasaki H, Tanino M, Yamaguchi H, Furukawa T, Takahashi K Ambo Y, Shinohara T, Sasajima J, Tanaka S, Maguchi H
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2018. Research Forum: Pancreatic Cystic Neoplasms, IPMN and Neuroendocrine Tumors
  • 国際学会
• [学会発表] Plasma DNA genotyping using digital PCR for surveillance of pancreatic cancer in high-risk individuals (2017)
  • 著者名/発表者名: Mizukami Y、Ono Y、Karasaki H、Koizumi K、Okada T、Sasajima J、Yamada M、Asahara S、Kawakubo K、Maguchi H
  • 学会等名: 25th UEG Week
  • 国際学会
• [学会発表] An improved digital polymerase chain reaction protocol to capture low-copy KRAS mutations in plasma cell-free DNA by resolving ”subsampling”issues (2017)
  • 著者名/発表者名: Ono Y、Sugitani A、Karasaki H、Ogata M、Nozaki R、Sasajima J、Mizukami Y
  • 学会等名: 25th UEG Week
  • 国際学会
• [学会発表] Concomitant pancreatic cancers arising adjacent to index IPMN share identical KRAS mutations and are associated with a favorable prognosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Omori Y、Ono Y、Tanino M、Karasaki H、Shinohara T、Tanaka S、Maguchi H、Mizukami Y
  • 学会等名: 25th UEG Week
  • 国際学会
• [学会発表] 血漿遊離核酸を用いた膵腫瘍悪性度診断 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡田哲弘、水上裕輔、笹島順平、小野裕介、唐崎秀則、他
  • 学会等名: 第25回日本消化器病関連学会週間
• [学会発表] Digital PCR-based liquid biopsy for early detection of pancreatic cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Mizukami Y、Ono Y、Karasaki H、Okada T、Sasajima J
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Improved digital PCR protocol to capture low-copy KRAS mutations in plasma cell-free DNA by pre-amplification 血漿由来遊離核酸より微量変異を検出する感度の向上を目的としたデジタルPCR法の応用 (2017)
  • 著者名/発表者名: Ono Y、Karasaki H、Sasajima J、Mizukami Y
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Liquid biopsyによる早期発見、再発転移の評価システムの開発（Liquid biopsy for Cancer Screening & Detection） (2017)
  • 著者名/発表者名: 水上裕輔
  • 学会等名: 第15回日本臨床腫瘍学会学術総会
• [学会発表] 膵臓がん CTOS 培養法と臨床応用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 水上裕輔
  • 学会等名: 第30回日本動物実験代替法学会
• [備考] 膵嚢胞性腫瘍術後再発のパターンを解明－膵がんの早期発見や再発予測に期待－
  • URL: https://www.higashi-tokushukai.or.jp/inst_biomed_res/info/details/post_33.html
• [備考] 治療経過が良い胆管がん（胆管内乳頭状腫瘍）の判別が可能に
  • URL: http://www.tohoku.ac.jp/japanese/2020/02/press20200227-01-tan.html