急性冠症候群における心臓エネルギー代謝に関する研究

• 研究課題/領域番号: 17K09531
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 東京慈恵会医科大学
• 研究代表者: 名越 智古 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (60408432)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2019年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 急性冠症候群 / SGLT / Na利尿ペプチド / インスリン抵抗性 / 虚血再灌流障害 / 共分散構造解析 / ナトリウム利尿ペプチド / 糖代謝 / 共分散構造 / 循環器 / 糖 / 糖尿病

研究成果の概要

急性冠症候群（ACS）において、心筋の主要なエネルギー基質となる糖の取込み、利用促進は、心筋が虚血耐性を獲得するうえで重要なプロセスである。本研究では臨床データを用い、ACS虚血急性期にインスリン抵抗性（IR）が増大する一方、BNPがカテコラミンと協調してIRを凌駕して糖利用促進に関わっていることを示した。また高脂肪食負荷マウスモデルを用い、虚血再灌流急性期において、糖尿病・肥満などIR状態下で膜上発現が抑制されているGLUT4を代償してSGLT1が心臓の糖利用に重要な役割を果たすことを示した。IR状態下の心筋における短期的糖代謝活性化は、心保護的に働くことを基礎と臨床の両面から示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

IRを主体とした心筋エネルギー代謝障害はACSを含めた重症心不全の病態生理の根幹といえる。虚血急性期病態において、IRを凌駕した心筋糖代謝活性化は心保護的に働く。本研究では、ACS急性期に活性化される神経体液性因子のうち、BNPがカテコラミンと協調して糖利用促進に関わることを示した。心筋糖輸送体に関しては、特に肥満・糖尿病などIR病態下で細胞膜上発現が低下するGLUT4を代償して、SGLT1が虚血心筋への糖供給に重要であることを示した。一方、近年大規模臨床試験で注目された選択的SGLT2阻害薬は、少なくとも短期的な心臓局所への直接作用としては、悪影響を及ぼさないことを確認した。

研究成果

• [雑誌論文] Major Influence of Diabetes on Hospitalization for Heart Failure in Patients With Ischemic Heart Diseases (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagoshi Tomohisa
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 84 号: 3 ページ: 382-383
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-20-0015
  • NAID: 130007801795
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2020-02-25
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increase in oxidized low-density lipoprotein level according to hyperglycemia in patients with cardiovascular disease: A study by structure equation modeling (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamada Takayuki、Ogawa Kazuo、Tanaka Toshikazu D.、Nagoshi Tomohisa、Minai Kosuke、Ogawa Takayuki、Kawai Makoto、Yoshimura Michihiro
  • 雑誌名: Diabetes Research and Clinical Practice 巻: 161 ページ: 108036-108036
  • DOI: 10.1016/j.diabres.2020.108036
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Highly-sensitized Response of B-type Natriuretic Peptide to Cardiac Ischaemia Quantified by Intracoronary Pressure Measurements (2020)
  • 著者名/発表者名: Itakura Ryosuke、Inoue Yasunori、Ogawa Kazuo、Nagoshi Tomohisa、Minai Kosuke、Ogawa Takayuki、Kawai Makoto、Yoshimura Michihiro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 2403-2403
  • DOI: 10.1038/s41598-020-59309-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Collaborative Activities of Noradrenaline and Natriuretic Peptide for Glucose Utilization in Patients with Acute Coronary Syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Uno Goki、Nagoshi Tomohisa、Yoshii Akira、Inoue Yasunori、Tanaka Yoshiro、Kimura Haruka、Ito Satoshi、Ogawa Kazuo、Tanaka Toshikazu D.、Minai Kosuke、Ogawa Takayuki、Kawai Makoto、Yoshimura Michihiro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 7822-7822
  • DOI: 10.1038/s41598-019-44216-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cardiac ischemia?reperfusion injury under insulin-resistant conditions: SGLT1 but not SGLT2 plays a compensatory protective role in diet-induced obesity (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshii Akira、Nagoshi Tomohisa、Kashiwagi Yusuke、Kimura Haruka、Tanaka Yoshiro、Oi Yuhei、Ito Keiichi、Yoshino Takuya、Tanaka Toshikazu D.、Yoshimura Michihiro
  • 雑誌名: Cardiovascular Diabetology 巻: 18 号: 1 ページ: 85-85
  • DOI: 10.1186/s12933-019-0889-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 心不全とアルドステロン (2019)
  • 著者名/発表者名: 名越智古
  • 雑誌名: 循環器内科 巻: 86 ページ: 133-139
• [雑誌論文] High Serum Uric Acid is Highly Associated with a Reduced Left Ventricular Ejection Fraction Rather than Increased Plasma B-type Natriuretic Peptide in Patients with Cardiovascular Diseases (2019)
  • 著者名/発表者名: Oki Yoshitsugu、Kawai Makoto、Minai Kosuke、Ogawa Kazuo、Inoue Yasunori、Morimoto Satoshi、Tanaka Toshikazu、Nagoshi Tomohisa、Ogawa Takayuki、Yoshimura Michihiro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1038/s41598-018-37053-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between plasma B-type natriuretic peptide and anaemia in heart failure with or without ischaemic heart disease: a retrospective study (2019)
  • 著者名/発表者名: Tominaga Mitsutoshi、Kawai Makoto、Minai Kosuke、Ogawa Kazuo、Inoue Yasunori、Morimoto Satoshi、Tanaka Toshikazu、Nagoshi Tomohisa、Ogawa Takayuki、Yoshimura Michihiro
  • 雑誌名: BMJ Open 巻: 9 号: 3 ページ: e024194-e024194
  • DOI: 10.1136/bmjopen-2018-024194
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬-主要薬剤各論- (2019)
  • 著者名/発表者名: 名越智古
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 77 ページ: 270-275
• [雑誌論文] 心不全と糖尿病、その総論的な考え方 (2019)
  • 著者名/発表者名: 名越智古
  • 雑誌名: 循環器内科 巻: 85 ページ: 300-305
• [雑誌論文] Nutritional Status Assessment as a Potential Prognostic Indicator in Patients Before the Development of Symptomatic Heart Failure (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagoshi Tomohisa、Yoshimura Michihiro
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 82 号: 6 ページ: 1501-1502
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-18-0454
  • NAID: 130006744331
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2018-05-25
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Predictors of oxygenation impairment in medical treatment for type B acute aortic dissection (2018)
  • 著者名/発表者名: Kashiwagi Yusuke、Komukai Kimiaki、Suzuki Kenichiro、Oi Yuhei、Tominaga Mitsutoshi、Nakata Kotaro、Miyanaga Satoru、Ishikawa Tetsuya、Minai Kosuke、Nagoshi Tomohisa、Yoshimura Michihiro
  • 雑誌名: Heart and Vessels 巻: 33 号: 12 ページ: 1463-1470
  • DOI: 10.1007/s00380-018-1199-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系の新展開 (2018)
  • 著者名/発表者名: 名越智古、吉村道博
  • 雑誌名: 最新医学 巻: 73 ページ: 19-25
• [雑誌論文] インスリン・糖代謝と虚血性心疾患 (2018)
  • 著者名/発表者名: 名越智古、吉村道博
  • 雑誌名: 循環器内科 巻: 84 ページ: 390-397
• [雑誌論文] 心不全の分子機序-アルドステロン (2018)
  • 著者名/発表者名: 名越智古、吉村道博
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 76 ページ: 123-127
• [雑誌論文] The thermogenic actions of natriuretic peptide in brown adipocytes: The direct measurement of the intracellular temperature using a fluorescent thermoprobe (2017)
  • 著者名/発表者名: Kimura Haruka、Nagoshi Tomohisa、Yoshii Akira、Kashiwagi Yusuke、Tanaka Yoshiro、Ito Keiichi、Yoshino Takuya、Tanaka Toshikazu D.、Yoshimura Michihiro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 12978-12978
  • DOI: 10.1038/s41598-017-13563-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Close linkage between serum uric acid and cardiac dysfunction in patients with ischemic heart disease according to covariance structure analysis (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Yoshiro、Nagoshi Tomohisa、Kawai Makoto、Uno Goki、Ito Satoshi、Yoshii Akira、Kimura Haruka、Inoue Yasunori、Ogawa Kazuo、Tanaka Toshikazu D.、Minai Kosuke、Ogawa Takayuki、Yoshimura Michihiro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-017-02707-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Conflicting relationship between age-dependent disorders, valvular heart disease and coronary artery disease by covariance structure analysis: Possible contribution of natriuretic peptide (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukumoto Risa、Kawai Makoto、Minai Kosuke、Ogawa Kazuo、Yoshida Jun、Inoue Yasunori、Morimoto Satoshi、Tanaka Toshikazu、Nagoshi Tomohisa、Ogawa Takayuki、Yoshimura Michihiro
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 12 号: 7 ページ: e0181206-e0181206
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0181206
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Possible increase in insulin resistance and concealed glucose-coupled potassium-lowering mechanisms during acute coronary syndrome documented by covariance structure analysis (2017)
  • 著者名/発表者名: Ito Satoshi、Nagoshi Tomohisa、Minai Kosuke、Kashiwagi Yusuke、Sekiyama Hiroshi、Yoshii Akira、Kimura Haruka、Inoue Yasunori、Ogawa Kazuo、Tanaka Toshikazu D.、Ogawa Takayuki、Kawai Makoto、Yoshimura Michihiro
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 12 号: 4 ページ: e0176435-e0176435
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0176435
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Manifold implications of obesity in ischemic heart disease among Japanese patients according to covariance structure analysis: Low reactivity of B-type natriuretic peptide as an intervening risk factor (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsutsumi Joshi、Minai Kosuke、Kawai Makoto、Ogawa Kazuo、Inoue Yasunori、Morimoto Satoshi、Tanaka Toshikazu、Nagoshi Tomohisa、Ogawa Takayuki、Yoshimura Michihiro
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 12 号: 5 ページ: e0177327-e0177327
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0177327
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Parallel comparison of risk factors between progression of organic stenosis in the coronary arteries and onset of acute coronary syndrome by covariance structure analysis (2017)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Kazuo、Minai Kosuke、Kawai Makoto、Tanaka Toshikazu、Nagoshi Tomohisa、Ogawa Takayuki、Yoshimura Michihiro
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 12 号: 3 ページ: e0173898-e0173898
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0173898
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tissue thrombin is associated with the pathogenesis of dilated cardiomyopathy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ito K, Hongo K, Date T, Ikegami M, Hano H, Owada M, Morimoto S, Kashiwagi Y, Katoh D, Yoshino T, Yoshii A, Kimura H, Nagoshi T, Kajimura I, Kusakari Y, Akaike T, Minamisawa S, Ogawa K, Minai K, Ogawa T, Kawai M, Yajima J, Matsuo S, Yamane T, Taniguchi I, Morimoto S, Yoshimura M.
  • 雑誌名: Int J Cardiol. 巻: 228 ページ: 821-827
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2016.11.176
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Comprehensive Proposals for Glucose Transport Regulation in the Pathophysiology of Cardiovascular Diseases. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomohisa Nagoshi, Goki Uno, Michihiro Yoshimura
  • 学会等名: The 23rd Annual Scientific Meeting of the Japanese Heart Failure Society.
• [学会発表] 虚血性心疾患における糖代謝制御の新知見. (2019)
  • 著者名/発表者名: 名越智古、吉村道博
  • 学会等名: 第60回脈管学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] SGLT1 is Essential for Cardioprotection During Ischemia-Reperfusion Injury via Enhanced Glucose Utilization in Diet-induced Obese Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Akira Yoshii, Nagoshi Tomohisa, Yusuke Kashiwagi, Haruka Kimura, Yoshiro Tanaka, Yuhei Oi, Keiichi Ito, Takuya Yoshino, Toshikazu D Tanaka, MIchihiro Yoshimura
  • 学会等名: American Heart Association-BCVS
  • 国際学会
• [学会発表] Adipose Tissue Browning Induced by Natriuretic Peptide Exerts Thermogenic Actions and Improves Insulin Resistance in an in vivo Model of Diet-Induced Obese Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Haruka Kimura, Tomohisa Nagoshi, Akira Yoshii, Yoshiro Tanaka, Yuhei Oi, Michihiro Yoshimura
  • 学会等名: American Heart Association-BCVS
  • 国際学会
• [学会発表] SGLT1 Plays an Essential Role of Cardioprotection during Ischemia-Reperfusion Injury via Enhanced Glucose Utilization in Diet-induced Obese Mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉井顕、名越智古、木村悠、吉村道博
  • 学会等名: 日本心脈管作動物質学会 (YIA finalist)
• [学会発表] In vivo Adipose Tissue Browning Induced by Natriuretic Peptide Activates Thermogenic Actions and Improves Insulin Resistance in Diet-Induced Obese Mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: 木村悠、名越智古、吉井顕、吉村道博
  • 学会等名: 日本心脈管作動物質学会 (YIA finalist)
• [学会発表] Comprehensive Proposals for Glucose Transport Regulation in the Pathophysiology of Cardiovascular Diseases. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagoshi T, Yoshimura M.
  • 学会等名: 日本循環器学会学術集会 (Plenary Session)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Thermogenic action of B-type natriuretic peptide in patients with cardiovascular diseases according to covariance structure analysis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kang R, Nagoshi T, Kimura H, Tanaka TD, Yoshii A, Ogawa K, Minai K, Ogawa T, Kawai M, Yoshimura M
  • 学会等名: European Society of Cardiology
  • 国際学会
• [学会発表] SGLT1 exhibits ischemic tolerance and contributes to cardioprotection during ischemia-reperfusion injury in diet-induced obese mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshii A, Nagoshi T, Yoshimura M.
  • 学会等名: 日本心不全学会 (YIA finalist)
• [学会発表] Thermogenic action of B-type natriuretic peptide in patients with cardiovascular diseases according to covariance structure analysis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kang R, Nagoshi T, Yoshimura M.
  • 学会等名: 日本心不全学会 (YIA finalist)
• [学会発表] “代謝病”-心不全の克服を目指して (2018)
  • 著者名/発表者名: 名越智古
  • 学会等名: 日本心不全学会 (Symposium)
  • 招待講演
• [学会発表] A SGLT2-inhibitor Does Not Exert a Baleful Influence on the Heart during Ischemia-Reperfusion Injury. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshii A, Nagoshi T, Kashiwagi Y. Kimura H. Tanaka Y. Ito K. Yoshino T, Tanaka T. and Yoshimura M.
  • 学会等名: Japanese Circulation Society-BCVR
• [学会発表] The Thermogenic Effects of Natriuretic Peptide on Brown Adipocytes in a Low Temperature-Sensitive Manner. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kimura H., Nagoshi T, Yoshii A, Kashiwagi Y. Tanaka Y. Ito K. Yoshino T, Tanaka T. and Yoshimura M.
  • 学会等名: Japanese Circulation Society-BCVR (Poster Award)
• [学会発表] Natriuretic Peptide Exerts Thermogenic Effects on Brown Adipocytes in a Low-Temperature-Sensitive Manner: Direct Measurement of Intracellular Temperature Using Fluorescent Thermoprobe (2018)
  • 著者名/発表者名: Kimura H., Nagoshi T, Yoshii A, Kashiwagi Y. Tanaka Y. Ito K. Yoshino T, Tanaka T. and Yoshimura M.
  • 学会等名: Japanese Circulation Society
• [学会発表] No Harmful Effects of a Selective SGLT2-inhibitor in contrast to Impairment of Cardiac Energy Metabolism by Phlorizin during Ischemia-Reperfusion Injury in Mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshii A, Nagoshi T, Kashiwagi Y. Kimura H. Tanaka Y. Ito K. Yoshino T, Tanaka T. and Yoshimura M.
  • 学会等名: American Heart Association
  • 国際学会
• [学会発表] The Thermogenic Actions of Natriuretic Peptide in Brown Adipocytes: The Direct Measurement of the Intracellular Temperature Using a Fluorescent Thermoprobe. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kimura H., Nagoshi T, Yoshii A, Kashiwagi Y. Tanaka Y. Ito K. Yoshino T, Tanaka T. and Yoshimura M.
  • 学会等名: American Heart Association
  • 国際学会
• [学会発表] 褐色脂肪細胞におけるANPの熱産生効果と作用機序：蛍光プローブを用いた細胞内温度測定による検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 木村悠，名越智古，吉井顕，田中祥朗，吉村道博
  • 学会等名: 日本心血管内分泌代謝学会総会 (YIA finalist)
• [学会発表] No Negative Impact of a Selective SGLT2-inhibitor as Contrasted with Phlorizin-induced Cardiac Energy Metabolism Disturbance during Ischemia-Reperfusion Injury in Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshii A, Nagoshi T, Yoshimura M
  • 学会等名: International Society for Heart Research (Featured Research Session)
• [図書] 循環器疾患 最新の治療 2020-2021 (2020)
  • 著者名/発表者名: 名越智古、吉村道博
  • 総ページ数: 500
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 9784524249763
• [図書] 実験医学別冊 (2020)
  • 著者名/発表者名: 名越智古
  • 総ページ数: 204
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 9784758122085