肥大心の代謝リモデリングのメカニズムと病態生理的意義の解明

• 研究課題/領域番号: 17K09568
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 磯 達也 群馬大学, 大学院医学系研究科, 研究員 (10400756)
• 研究分担者: 大日方 英 群馬大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (50332557)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 心肥大 / 構造リモデリング / 代謝リモデリング / 脂肪酸代謝 / グルコース代謝 / 心不全 / 脂肪酸 / グルコース

研究成果の概要

血行動態的負荷の増加によって生じる心筋細胞肥大や間質線維化（構造リモデリング）の分子機序に関して多くの知見が集まる一方、エネルギー代謝変化（代謝リモデリング）の調節経路、および構造リモデリングと代謝リモデリングとの統合的な調節メカニズムについてはほとんど不明であった。本研究では、肥大心筋では、取り込まれたグルコースがTCA回路経由によるATP産生よりも、アミノ酸・核酸の生合成に優先的に利用されることを明らかにした。また、心肥大が誘導される際、細胞膜を構成する脂質二重層のグリセロリン脂質の脂肪酸が、主に外因性の脂肪酸取り込みに依存し、内因性脂肪酸合成がほとんど関与しないことが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

心臓のエネルギー代謝をATP産生経路と非ATP産生経路の両面から、全体像を俯瞰してin vivo実験を重ねることで、心肥大形成の際のアミノ酸・脂肪酸・核酸の生合成の問題点に到達した。心機能の維持にとって、心筋細胞の収縮連関に直接関与するATP産生以外にも、組織構築の維持や補強に必須の生体分子の生合成が重要な役割をはたすことを明らかにした意義は大きい。また、従来のランゲンドルフ還流心（ex vivo実験）では得られない実験結果を、in vivo実験で提示できた点は特筆に値する。In vivo心筋の代謝変化の全体像を理解することで、心不全治療開発戦略の包括的なアプローチを促進するものと考える。

研究成果

• [雑誌論文] 心筋エネルギー基質変換の病態生理的意義 (2020)
  • 著者名/発表者名: 磯達也
  • 雑誌名: 心臓 巻: 52(2) ページ: 201-209
  • NAID: 130008028574
• [雑誌論文] Activation of cardiac AMPK-FGF21 feed-forward loop in acute myocardial infarction: Role of adrenergic overdrive and lipolysis byproducts (2019)
  • 著者名/発表者名: Sunaga Hiroaki、Koitabashi Norimichi、Iso Tatsuya、Matsui Hiroki、Obokata Masaru、Kawakami Ryo、Murakami Masami、Yokoyama Tomoyuki、Kurabayashi Masahiko
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9(1) 号: 1 ページ: 11841-11841
  • DOI: 10.1038/s41598-019-48356-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Exercise endurance capacity ismarkedly reduced due to impaired energy homeostasis during prolonged fasting inFABP4/5 deficient mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Iso T, Haruyama H, Sunaga H, Matsui M, Matsui H, Tanaka R, Umbarawan Y, Syamsunarno MRAA, Yokoyama T, Kurabayashi M.
  • 雑誌名: BMC Physiol. 巻: 19(1) 号: 1 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1186/s12899-019-0038-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 心臓エネルギー代謝と圧負荷ストレス応答 (2019)
  • 著者名/発表者名: 磯達也
  • 雑誌名: 循環器内科 巻: 85(3) ページ: 312-319
• [雑誌論文] Therapeutic Vaccine Against S100A9 (S100 Calcium-Binding Protein A9) Inhibits Thrombosis Without Increasing the Risk of Bleeding in Ischemic Stroke in Mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawano T, Shimamura M, Nakagami H, Iso T, Koriyama H, Takeda S, Baba K, Sasaki T, Sakaguchi M, Morishita R, Mochizuki H.
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 72(6) 号: 6 ページ: 1355-1364
  • DOI: 10.1161/hypertensionaha.118.11316
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Circulating FABP4 is eliminated by the kidney via glomerular filtration followed by megalin-mediated reabsorption (2018)
  • 著者名/発表者名: Shrestha S, Sunaga H, Hanaoka H, Yamaguchi A, Kuwahara S, Umbarawan Y, Nakajima K, Machida T, Murakami M, Saito A, Tsushima Y, Kurabayashi M, Iso T
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8(1) 号: 1 ページ: 16451-16451
  • DOI: 10.1038/s41598-018-34902-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD36 is indispensable for nutrient homeostasis and endurance exercise capacity during prolonged fasting (2018)
  • 著者名/発表者名: Iso T, Haruyama H, Sunaga H, Matsui H, Matsui M, Tanaka R, Umbarawan Y, Syamsunarno MRAA, Putri M, Yamaguchi A, Hanaoka H, Negishi K, Yokoyama T, Kurabayashi M
  • 雑誌名: Physiol Rep 巻: 6(19) 号: 19 ページ: e13884-e13884
  • DOI: 10.14814/phy2.13884
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Myocardial fatty acid uptake through CD36 is indispensable for sufficient bioenergetic metabolism to prevent progression of pressure overload-induced heart failure (2018)
  • 著者名/発表者名: Umbarawan Y, Syamsunarno MRAA, Koitabashi N, Obinata H, Yamaguchi A, Hanaoka H, Hishiki T, Hayakawa N, Sano M, Sunaga H, Matsui H, Tsushima Y, Suematsu M, Kurabayashi M, Iso T
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8(1) 号: 1 ページ: 12035-12035
  • DOI: 10.1038/s41598-018-30616-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glucose is preferentially utilized for biomass synthesis in pressure-overloaded hearts: Evidence from fatty acid binding protein-4 and -5 knockout mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Umbarawan Y, Syamsunarno MRAA, Koitabashi N, Yamaguchi A, Hanaoka H, Hishiki T, Nagahata-Naito Y, Obinata H, Sano M, Sunaga H, Matsui H, Tsushima Y, Suematsu M, Kurabayashi M, Iso T
  • 雑誌名: Cardiovasc Res. 巻: - 号: 8 ページ: 1132-1144
  • DOI: 10.1093/cvr/cvy063
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Robust suppression of cardiac energy catabolism with marked accumulation of energy substrates during lipopolysaccharide-induced cardiac dysfunction in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Umbarawan Y, Syamsunarno MR, Obinata H, Yamaguchi A, Sunaga H, Matsui H, Hishiki T, Matsuura T, Koitabashi N, Obokata M, Hanaoka H, Haque A, Kunimoto F, Tsushima Y, Suematsu M, Kurabayashi M, Iso T
  • 雑誌名: Metabolism, clinical and experimental. 巻: - ページ: 47-57
  • DOI: 10.1016/j.metabol.2017.09.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Association Between Circulating Ketone Bodies and Worse Outcomes in Hemodialysis Patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Obokata Masaru、Negishi Kazuaki、Sunaga Hiroaki、Ishida Hideki、Ito Kyoko、Ogawa Tetsuya、Iso Tatsuya、Ando Yoshitaka、Kurabayashi Masahiko
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 6 号: 10
  • DOI: 10.1161/jaha.117.006885
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum levels of fatty acid binding protein 4 and fat metabolic markers in relation to catecholamines following exercise (2017)
  • 著者名/発表者名: Iso Tatsuya、Sunaga Hiroaki、Matsui Hiroki、Kasama Shu、Oshima Naomi、Haruyama Hikari、Furukawa Nozomi、Nakajima Kiyomi、Machida Tetsuo、Murakami Masami、Yokoyama Tomoyuki、Kurabayashi Masahiko
  • 雑誌名: Clinical Biochemistry 巻: 50 号: 16-17 ページ: 896-902
  • DOI: 10.1016/j.clinbiochem.2017.05.021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 心臓の脂肪酸取り込み機構の全容とその障害が心機能に及ぼす影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 磯 達也
  • 雑誌名: 循環器内科 巻: 81 ページ: 476-482
  • NAID: 40021223513
• [学会発表] Reduced fatty acid uptake aggravates cardiac contractile dysfunction in streptozotocin-induced diabetic cardiomyopathy (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawakami R, Umbarawan Y, Iso T, Koitabashi N, Sunaga H, Matsui H, Kurabayashi M.
  • 学会等名: The 3rd JCS Council Forum on Basic Cardio Vascular Research
• [学会発表] Changes in fatty acid composition by Elovl6 ameliorates pressure overload-induced cardiac remodeling through maintenance of mitochondrial integrity in cardiac myocyte (2019)
  • 著者名/発表者名: Tadaki S, Matsui H, Sunaga H, Umbarawan Y, Furukawa N, Iso T, Koitabashi N, Matsuzaka T, Simano H, Kurabayashi M, Yokoyama T.
  • 学会等名: The 92nd annual meeting of American Heart Association
  • 国際学会
• [学会発表] Reduced Fatty Acid Uptake Aggravates Cardiac Contractile Dysfunction in Streptozotocin-induced Diabetic Cardiomyopathy (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawakami R, Umbarawan Y, Iso T, Koitabashi N, Sunaga H, Matsui H, Kurabayashi M.
  • 学会等名: The 92nd annual meeting of American Heart Association
  • 国際学会
• [学会発表] Serum free fatty acid composition as a critical regulator for cardiac fibroblast growth factor 21 production in patients with acute myocardial infarction (2019)
  • 著者名/発表者名: Sunaga H, Koitabashi N, Matsui H, Iso T, Furukawa N, Kawakami R, Yokoyama T, Kurabayashi M.
  • 学会等名: The 92nd annual meeting of American Heart Association
  • 国際学会
• [学会発表] Reduced fatty acid uptake aggravates cardiac contractile dysfunction in streptozotocin-induced diabetic cardiomyopathy (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawakami R, Umbarawan Y, Iso T, Koitabashi N, Sunaga H, Matsui H, Kurabayashi M.
  • 学会等名: 第36回国際心臓研究学会日本部会
• [学会発表] AMPK-KLF4 Signaling Activated by the Change of Intracellular FA Composition Regulates Mitochondrial Integrity (2019)
  • 著者名/発表者名: 今友里衣、松井弘樹、須永浩章、古川希、小板橋紀通、磯達也、横山知行、倉林正彦
  • 学会等名: 第83回 日本循環器学会、横浜（パシフィコ横浜）
• [学会発表] Therapeutic Vaccine against S100A9 Inhibits Thrombosis without Increasing the Risk of Bleeding (2019)
  • 著者名/発表者名: 中神啓徳、島村宗尚、河野友裕、磯達也、森下竜一
  • 学会等名: 第83回 日本循環器学会、横浜（パシフィコ横浜）
• [学会発表] Deranged Fatty Acid Composition by Elovl6 Regulates Cardiac Inflammation and Fibrosis after Pressure Overload in Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Saitoh M, Matsui H, Sunaga H, Umbarawan Y, Furukawa N, Koitabashi N, Iso T, Yokoyama T, Kurabayashi M
  • 学会等名: 第83回 日本循環器学会、横浜（パシフィコ横浜）
• [学会発表] Serum Free Fatty Acid Composition as a Critical Regulator for Cardiac FGF21 Production in Patients with Acute Myocardial Infarction (2019)
  • 著者名/発表者名: 須永浩章、小板橋紀通、松井弘樹、磯達也、船田竜一、笠間周、高間典明、長坂崇司、横山知行、倉林正彦
  • 学会等名: 第83回 日本循環器学会、横浜（パシフィコ横浜）
• [学会発表] Activation of Cardiac AMPK-FGF21 Pathway during Acute Myocardial Infarction (2019)
  • 著者名/発表者名: Sunaga H, Koitabashi N, Matsui H, Iso T, Funada R, Kasama S, Takama N, Nagasaka T, Yokoyama T, Kurabayashi M
  • 学会等名: 第83回 日本循環器学会、横浜（パシフィコ横浜）
• [学会発表] Fatty Acids as Central Fuels for Overloaded Hearts: Estimation of Catabolism and Anabolism in vivo Pressure-overloaded Hearts (2019)
  • 著者名/発表者名: 磯 達也, Umbarawan Y, Syamsunarno MR, 須永浩章、松井弘樹、小板橋紀通、倉林正彦
  • 学会等名: 第83回 日本循環器学会、横浜（パシフィコ横浜）
• [学会発表] Circulating FABP4 is Eliminated by the Kidney via Glomerular Filtration followed by Megalin-mediated Reabsorption (2019)
  • 著者名/発表者名: Iso T, Shrestha S, Sunaga H, Kurabayashi M
  • 学会等名: 第83回 日本循環器学会、横浜（パシフィコ横浜）
• [学会発表] Genetic Deletion of Fatty Acid Synthase in Vascular Smooth Muscle Cell Ameliorates Monocrotaline-induced PAH in Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: 古川聡子、松井弘樹、須永浩章、古川希、小板橋紀通、磯達也、横山知行、倉林正彦
  • 学会等名: 第83回 日本循環器学会、横浜（パシフィコ横浜）
• [学会発表] Circulating FABP4 is Eliminated by the Kidney via Glomerular Filtration followed by Megalin-mediated Reabsorption (2018)
  • 著者名/発表者名: Shrestha S, Iso T, Sunaga H, Kurabayashi M
  • 学会等名: CVMW2018心血管代謝週間、第35回国際心臓研究学会日本部会
• [学会発表] FGF21は急性心筋梗塞における心筋代謝ストレスを示す新たなバイオマーカーである (2018)
  • 著者名/発表者名: 須永浩章、小板橋紀通、松井弘樹、磯達也、横山知行、村上正巳、倉林正彦
  • 学会等名: CVMW2018心血管代謝週間、第40回心筋生検研究会
• [学会発表] Circulating FABP4 is removed by the Kidney via Glomerular Filtration and Megalin-mediated Reabsorption (2018)
  • 著者名/発表者名: Iso T, Shrestha S, Sunaga H, Kurabayashi
  • 学会等名: The 2nd JCS Council Forum on Basic Cardio Vascular Research（奈良春日野国際フォーラム）
• [学会発表] Elevation of Serum Fibroblast Growth Factor 21 in Patients With Acute Myocardial Infarction: A Potential Role of AMPK Activation Following Sympathetic Overdrive (2018)
  • 著者名/発表者名: Sunaga H, Koitabashi N, Matsui H, Iso T, Yokoyama T, Kurabayashi M
  • 学会等名: The 91st annual meeting of American Heart Association, McCormick Place, Chicago, USA
  • 国際学会
• [学会発表] Suppression of cardiac catabolism with accumulation of energy substrates during LPS-induced cardiac dysfunction (2018)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Iso, Yogi Umbarawan, Hiroaki Sunaga, Hiroki Matsui, Norimichi Koitabashi, Masahiko Kurabayashi.
  • 学会等名: The 1st JCS Council Forum on Basic Cardio Vascular Research
• [学会発表] Vital role of glucose as biomass synthesis substrate in CD36 deficient heart under pressure overload (2018)
  • 著者名/発表者名: Yogi Umbarawan, Tatsuya Iso, Mas Rizky Syamsunarno, Norimichi Koitabashi, Masahiko Kurabayashi.
  • 学会等名: The 1st JCS Council Forum on Basic Cardio Vascular Research
• [学会発表] Circlating Ketone Body as a Novel biomarker for Worse Clinical Outcomes in Hemodialysis Patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Sunaga H, Obokata M, Negishi K, Ogawa T, Iso T, Koitabashi N, Kurabayashi M
  • 学会等名: 第82回 日本循環器学会
• [学会発表] Glucose is Preferably Utilized for Biomass Synthesis Rather than ATP Production in Pressure-overloaded CD36 Deficient Heart (2018)
  • 著者名/発表者名: Umbarawan Y, Mas Rizky AA Syamsunarno, Koitabashi N, Kurabayashi M, Iso T
  • 学会等名: 第82回 日本循環器学会
• [学会発表] Kidney is an Essential Organ for Clearance of Circulating FABP4 (2018)
  • 著者名/発表者名: Iso T, Shrestha S, Sunaga H, Yogi Umbarawan, Kurabayashi M
  • 学会等名: 第82回 日本循環器学会
• [学会発表] Robust Activation of Malate-aspartate Shuttle Coupled with Accelerated Glycolysis is Nearly Suppressed by Lipopolysaccharide-induced Cardiac Dysfunction in FABP4/5 Knockout Mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Umbarawan Y, Mas Rizky AA Syamsunarno, Koitabashi N, Kurabayashi M, Iso T
  • 学会等名: 第82回 日本循環器学会
• [学会発表] FABP4 and -5 Play a Crucial Role in Exercise Endurance during Prolonged Fasting in Mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Iso T, Haruyama H, Sunaga H, Umbarawan Y, Matsui H, Yokoyama T, Kurabayashi M
  • 学会等名: 第82回 日本循環器学会
• [学会発表] Inhibition of Fatty Acid Synthase Suppresses Vascular Smooth Muscle Cell Proliferation and Neointimal Formation: Potential Therapeutic Target in Atherosclerosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsui H, Sunaga H, Iso T, Yokoyama T, Kurabayashi M
  • 学会等名: 第82回 日本循環器学会
• [学会発表] Identificaion and Molecular Mechanisms of Fibroblast Growth Factor 21 as a Novel Biomarker for Metabolic Stress in Acute Myocardial Infarction (2018)
  • 著者名/発表者名: Koitabashi N, Sunaga H, Matsui H, Iso T, Kurabayashi M
  • 学会等名: 第82回 日本循環器学会
• [学会発表] Elovl6-driven Fatty Acid Metabolism Regulates Hypertrophic Response in the Heart Subjected to Pressure Overload in Mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Sunaga H, Matsui H, Iso T, Koitabashi N, Shimano H, Yokoyama T, Kurabayashi M
  • 学会等名: 第82回 日本循環器学会
• [学会発表] Limited Utilization of Fatty Acid With a Marked Increase in Glucose Uptake Exacerbates Cardiac Dysfunction During Pressure Overload in CD36 Deficient Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Umbarawan Y, Syamsunarno M, Koitabashi N, Kurabayashi M, Iso T.
  • 学会等名: The 90th annual meeting of American Heart Association
  • 国際学会
• [学会発表] Robust Suppression of Cardiac Energy Catabolism With Marked Accumulation of EneSubstrates During Lipopolysaccharide-Induced Cardiac Dysfunction in Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Umbarawan Y, Syamsunarno M, Koitabashi N, Kurabayashi M, Iso T.
  • 学会等名: The 90th annual meeting of American Heart Association
  • 国際学会
• [学会発表] A robust increase in glucose uptake independently of insulin exacerbates rather than ameliorates cardiac dysfunction under septic condition (2017)
  • 著者名/発表者名: Umbarawan Y, Syamsunarno M, Iso T, Koitabashi N, Kurabayashi M.
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress 2017
  • 国際学会
• [学会発表] 脂肪酸合成酵素FASは血管平滑筋の増殖と新生内膜肥厚の形成に重要である (2017)
  • 著者名/発表者名: 松井弘樹、須永浩章、大島奈緒美、磯 達也、横山知行、倉林正彦.
  • 学会等名: 第25回日本血管生物医学会学術集会
• [学会発表] 脂肪酸伸長酵素Elovl6により調整される脂肪酸代謝は圧負荷誘導性の心肥大を制御する (2017)
  • 著者名/発表者名: 須永浩章、松井弘樹、磯 達也、小板橋紀通、松坂賢、島野仁、横山知行、倉林正彦
  • 学会等名: 第21回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
• [学会発表] Vital role of glucose as biomass synthesis substrate in CD36 deficient heart under pressure overload (2017)
  • 著者名/発表者名: Yogi Umbarawan, Tatsuya Iso, Mas Rizky Syamsunarno, Norimichi Koitabashi, Masahiko Kurabayashi.
  • 学会等名: 第34回国際心臓研究学会日本部会 (ISHR)
• [図書] Handbook of Famine, Starvation, and Nutrient Deprivation (2018)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Iso, Kurabayashi Masahiko, edited by Drs. Preedy and Patel
  • 総ページ数: 20
  • 出版者: Springer International Publishing
  • ISBN: 9783319553863
• [備考] 群馬大学大学院医学系研究科内科学講座循環器内科学 HOME>基礎研究>磯グループ
  • URL: https://gucvmed.med.gunma-u.ac.jp/?page_id=94
• [備考]
  • URL: http://gunma-u-med2.jp/%E6%95%99%E5%AE%A4%E7%B4%B9%E4%BB%8B/%E5%9F%BA%E7%A4%8E%E7%A0%94%E7%A9%B6%E9%83%A8%E9%96%80/
• [備考]
  • URL: http://gunma-u-med2.jp/%E5%8C%BB%E5%B8%AB%E5%8B%9F%E9%9B%86-top/%E5%A4%A7%E5%AD%A6%E9%99%A2/
• [備考]
  • URL: http://gunma-u-med2.jp/%E5%8C%BB%E7%99%82%E3%82%B0%E3%83%AB%E3%83%BC%E3%83%97/%E5%8C%BB%E7%99%82%E3%82%B0%E3%83%AB%E3%83%BC%E3%83%97-%E5%BE%AA%E7%92%B0%E5%99%A8%E5%86%85%E7%A7%91/
• [備考]
  • URL: http://gunma-u-med2.jp/%E3%82%B9%E3%82%BF%E3%83%83%E3%83%95%E7%B4%B9%E4%BB%8B/%E7%A3%AF%E9%81%94%E4%B9%9F/