心筋細胞の最終分化における核内受容体の役割 －心筋再生医療を目指した基盤研究－

• 研究課題/領域番号: 17K09573
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 海野 一雅 名古屋大学, 医学系研究科, 招へい教員 (40709119)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 心筋細胞 / 細胞分裂 / 核内受容体 / レチノイン酸 / 低酸素誘導因子 / エピゲノム修飾 / 低酸素応答 / エピゲノム / 心筋分裂 / 生後心筋分化 / 心筋細胞分裂

研究成果の概要

哺乳類の心筋細胞は生後早い時期に分裂能を失うと報告されているがそのメカニズムは明らかでない。研究代表者らは核内受容体に注目しマウス心筋細胞による網羅的遺伝子発現解析の結果、核内受容体の一つであるレチノイン酸受容体とその関連遺伝子が心筋細胞分裂能喪失に関与していることを見出した。
レチノイン酸合成の律速段階酵素であるAldh1a2は生後6日をピークに一過性の発現上昇を示し、これは低酸素誘導因子であるHif1aの制御を受けていることが示されたことから、生後の高酸素環境がトリガーとなりHif1aを介するレチノイン酸受容体シグナルの活性化が心筋細胞の分裂を停止させるメカニズムであると考えられる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ヒトを含む哺乳類の心筋細胞は分裂能が無く、心筋梗塞などで一旦その数が減ると再生されないと考えられてきた。しかし、最近の報告によると哺乳類の心筋細胞もその数は限られているが分裂能を有していることが明らかになってきた。この心筋細胞の分裂効率を上昇させることができれば残存心筋から心機能を回復するだけの心筋細胞を再生させることができるかもしれない。
研究代表者らの今回の研究は、心筋細胞の分裂能喪失という新生児期に起こる現象のメカニズムを検討することで、将来的に残存心筋の分裂能を再開させ心筋再生を治療応用できるレベルまで高めることを実現する端緒となる基礎研究であると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Prognostic Value of Delirium in Patients with Acute Heart Failure in the Intensive Care Unit (2020)
  • 著者名/発表者名: Iwata Etsuo、Kondo Toru、Kato Toshiaki、Okumura Takahiro、Nishiyama Itsumure、Kazama Shingo、Ishihara Toshikazu、Kondo Sayano、Hiraiwa Hiroaki、Tsuda Takuma、Ito Masanori、Aoyama Morihiko、Tanimura Daisuke、Awaji Yoshifumi、Unno Kazumasa、Murohara Toyoaki
  • 雑誌名: Canadian Journal of Cardiology 巻: - 号: 10 ページ: 1649-1657
  • DOI: 10.1016/j.cjca.2020.01.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alteration in ventricular pressure stimulates cardiac repair and remodeling (2019)
  • 著者名/発表者名: Unno Kazumasa、Oikonomopoulos Angelos、Fujikawa Yusuke、Okuno Yusuke、Narita Singo、Kato Tomohiro、Hayashida Ryo、Kondo Kazuhisa、Shibata Rei、Murohara Toyoaki、Yang Yanfei、Dangwal Seema、Sereti Konstantina-Ioanna、Yiling Qiu、Johnson Kory、Jha Alokkumar、Sosnovik David E.、Fann Yang、Liao Ronglih
  • 雑誌名: Journal of Molecular and Cellular Cardiology 巻: 133 ページ: 174-187
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2019.06.006
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cathepsin S Deficiency Mitigated Chronic Stress?Related Neointimal Hyperplasia in Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Wang Hailong、Meng Xiangkun、Piao Limei、Inoue Aiko、Xu Wenhu、Yu Chenglin、Nakamura Kae、Hu Lina、Sasaki Takeshi、Wu Hongxian、Unno Kazumasa、Umegaki Hiroyuki、Murohara Toyoaki、Shi Guo‐Ping、Kuzuya Masafumi、Cheng Xian Wu
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 8 号: 14
  • DOI: 10.1161/jaha.119.011994
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Protein Kinase N Promotes Stress-Induced Cardiac Dysfunction Through Phosphorylation of Myocardin-Related Transcription Factor A and Disruption of Its Interaction With Actin. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi T, Takefuji M, Wettschureck N, Hamaguchi T, Amano M, Kato K, Tsuda T, Eguchi S, Ishihama S, Mori Y, Yura Y, Yoshida T, Unno K, Okumura T, Ishii H, Shimizu Y, Bando YK, Ohashi K, Ouchi N, Enomoto A, Offermanns S, Kaibuchi K, Murohara T.
  • 雑誌名: Circulation. 巻: 140 号: 21 ページ: 1737-1752
  • DOI: 10.1161/circulationaha.119.041019
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] A Transient Up-regulation of Aldh1a2/RARs/Wif-1 Axis Induces Cell-cycle Arrest in Neonatal Heart (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤川 裕介、海野 一雅
  • 学会等名: 日本循環器学会基礎研究フォーラム
  • 国際学会
• [学会発表] A Transient Up-regulation of Aldh1a2/RARs/Wif-1 Axis Induces Cell-cycle Arrest in Neonatal Heart (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤川 裕介
  • 学会等名: 第一回日本循環器学会基礎研究フォーラム（BCVR)
  • 国際学会
• [学会発表] A Transient Up-reguration of Retinoic Acid Signaling Induces Cell-cycle Arrest in Neonatal Mammalian Heart (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤川 裕介
  • 学会等名: アメリカ循環器学会学術集会
  • 国際学会