NRDCによる洞房結節自動能制御機構および家族性洞不全症候群における意義の解明

• 研究課題/領域番号: 17K09575
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 滋賀医科大学
• 研究代表者: 大野 美紀子 滋賀医科大学, 医学部, 准教授 (10583198)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 洞房結節自動能 / メタロプロテアーゼ / 洞不全症候群 / イオンチャネル / 酵素活性 / プロテアーゼ / 転写制御 / 循環器 / 洞房結節

研究成果の概要

多機能タンパク質ナルディライジン(NRDC)の全身性遺伝子欠損マウスは、高度の徐脈を呈する。本研究では「NRDCが核内において、転写因子と複合体を形成し、HCN4をはじめとする洞房結節自動能に必須のイオンチャネルの遺伝子発現を制御する」という仮説のもと解析を行った。
NRDCが洞房結節自動能に関わるイオンチャネルの遺伝子発現を制御することを抗NRDC抗体を用いたChIP法で明らかにした。心房(洞房結節)特異的NRDC欠損マウスにおいても徐脈を呈し、全身性NRDC欠損マウスとほぼ同様のイオンチャネル群の発現低下を認めた。酵素活性欠失型変異NRDCノックインマウスの作製及び解析を行った。

研究成果の学術的意義や社会的意義

NRDCの生体における機能はこれまで全く不明であったが、NRDC-/-における研究成果から、NRDCが心拍数、血圧、体温調節などの恒常性維持に重要な役割を持つことが示唆された。一方、NRDCは全身に広く発現するので、NRDC-/-の表現型が一次的かどうかを判断するには困難を伴う。そこで、最近作製した臓器特異的NRDC欠損マウスや酵素活性欠失型変異NRDCマウスの解析を行い、心拍数調節のメカニズムの解明の足掛かりとした。これらの成果を今後発展させることで、ヒトにおける遺伝性洞不全症候群の原因解明やNRDCの酵素活性中心をターゲットとした創薬開発の基盤に役立てることができると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Response to Letter of Stephenson et al.: Nardilysin: A potential biomarker for the early diagnosis of acute coronary syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohno M, Chen PM, Kimura T, Nishi E.
  • 雑誌名: International Journal of Cardiology 巻: 277 ページ: 249-249
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2018.10.022
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum nardilysin, a surrogate marker for epithelial-mesenchymal transition, predicts prognosis of intrahepatic cholangiocarcinoma after surgical resection (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoh T, Hatano E, Kasai Y, Fujii H, Nishi K, Toriguchi K, Sueoka H, Ohno M, Seo S, Iwaisako K, Taura K, Yamaguchi R, Kurokawa M, Fujimoto J, Kimura T, Uemoto S, and Nishi E.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 巻: 25(2) 号: 2 ページ: 619-629
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-18-0124
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reply: Nardilysin is a promising biomarker for the early diagnosis of acute coronary syndrome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Chen PM, Ohno M, Kimura T, Nishi E.
  • 雑誌名: International Journal of Cardiology 巻: 265 ページ: 236-236
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2018.04.056
  • 査読あり
• [雑誌論文] Turbulence Activates Platelet Biogenesis to Enable Clinical Scale Ex Vivo Production. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ito Y, Nakamura S, Sugimoto N, Shigemori T, Kato Y, Ohno M, Sakuma S, Ito K, Kumon H, Hirose H, Okamoto H, Nogawa M, Iwasaki M, Kihara S, Fujio K, Matsumoto T, Higashi N, Hashimoto K, Sawaguchi A, Harimoto KI, Nakagawa M, Yamamoto T, Handa M, Watanabe N, Nishi E, Arai F, Nishimura S, Eto K.
  • 雑誌名: Cell 巻: 174(3) 号: 3 ページ: 636-648
  • DOI: 10.1016/j.cell.2018.06.011
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Nardilysin controls intestinal tumorigenesis through HDAC1/p53?dependent transcriptional regulation (2018)
  • 著者名/発表者名: Kanda Keitaro、Sakamoto Jiro、Matsumoto Yoshihide、Ikuta Kozo、Goto Norihiro、Morita Yusuke、Ohno Mikiko、Nishi Kiyoto、Chiba Tsutomu、Nishi Eiichiro、Seno Hiroshi
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 3 号: 8 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1172/jci.insight.91316
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Association of serum levels of antibodies against MMP1, CBX1, and CBX5 with transient ischemic attack and cerebral infarction (2017)
  • 著者名/発表者名: Wang H,Zhang X-M,Tomiyoshi G,Nakamura R,Shinmen N,Kuroda H,Kimura R,Mine S,Kamitsukasa I,Wada T,Aotsuka A,Yoshida Y,Kobayashi E,Matsutani T,Iwadate Y,Sugimoto K,Mori M,Uzawa A,Muto M,Kuwabara S,Takemoto M,Kobayashi K,Kawamura H,Ishibashi R,Yokote K,Ohno M,
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 5 ページ: 5600-5613
  • DOI: 10.18632/oncotarget.23789
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Nardilysin is involved in autoimmune arthritis via the regulation of tumour necrosis factor alpha secretion (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujii Takayuki、Nishi Eiichiro、Ito Hiromu、Yoshitomi Hiroyuki、Furu Moritoshi、Okabe Namiko、Ohno Mikiko、Nishi Kiyoto、Morita Yusuke、Morita Yugo、Azukizawa Masayuki、Okahata Akinori、Tomizawa Takuya、Kimura Takeshi、Matsuda Shuichi
  • 雑誌名: RMD Open 巻: 3 号: 1 ページ: e000436-e000436
  • DOI: 10.1136/rmdopen-2017-000436
  • NAID: 120006325113
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nardilysin promotes hepatocellular carcinoma through activation of signal transducer and activator of transcription 3 (2017)
  • 著者名/発表者名: Kasai Y, Toriguchi K, *Hatano E, Nishi K, Ohno M, Yoh T, Fukuyaman K, Nishio T, Okuno M, Iwaisako K, Seo S, Taura K, Kurokawa M, Kunichika M, Uemoto S, *Nishi E
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 108 号: 5 ページ: 910-917
  • DOI: 10.1111/cas.13204
  • NAID: 120006333898
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Nardilysin is a promising biomarker for the early diagnosis of acute coronary syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Chen Po-Min、Ohno Mikiko、Hiwasa Takaki、Nishi Kiyoto、Saijo Sayaka、Sakamoto Jiro、Morita Yusuke、Matsuda Shintaro、Watanabe Shin、Kuwabara Yasuhide、Ono Koh、Imai Masao、Inoue Katsumi、Murai Tatsuya、Inada Tsukasa、Tanaka Masaru、Kita Toru、Kimura Takeshi、Nishi Eiichiro
  • 雑誌名: International Journal of Cardiology 巻: 243 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2017.04.047
  • NAID: 130007900462
  • 査読あり
• [学会発表] Metalloprotease nardilysin controls heart rate through the transcriptional regulation of ion channels critical for sinus automaticity (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohno M, Matsuura H., Makiyama T., Nishi K., Iwasaki H., Matsuda S., Kita T., Kimura T., and Nishi E.
  • 学会等名: ESC congress
  • 国際学会
• [学会発表] Metalloprotease nardilysin controls heart rate through the transcriptional regulation of ion channels critical for sinus automaticity (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohno M, Matsuura H., Makiyama T., Nishi K., Iwasaki H., Matsuda S., Kita T., Kimura T., and Nishi E.
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会
• [学会発表] Metalloprotease nardilysin controls heart rate through the transcriptional regulation of ion channels critical for sinus automaticity (2019)
  • 著者名/発表者名: Mikiko Ohno, Hiroshi Matsuura, Takeru Makiyama, Hirotaka Iwasaki, Shintaro Matsuda, Eiichiro Nishi
  • 学会等名: 第83回日本循環器学会総会
• [学会発表] Nardilysin regulates cardiac dynamics and cardiac sympathetic innervation through modulating p75NTR shedding (2018)
  • 著者名/発表者名: 大野美紀子, 西 清人, 平岡 義範, 新妻 晋一郎, 西城 さやか, 坂本 二郎, 陳 博俊, 森田 雄介, 松田 真太郎, 椋本 淑子, 清成 寛, 松浦 博, 北 徹, 木村 剛, 西 英一郎.
  • 学会等名: 神経科学大会
• [学会発表] Nardilysin is a Promising Biomarker for the Early Diagnosis of Acute Coronary Syndrome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohno M, Chen P-M, Hiwasa T, Nishi K, Saijo S, Sakamoto J, Morita Y, Watanabe S, Kuwabara Y, Ono K, Imai M, Inoue K, Murai T, Kita T, Kimura T, and Nishi E.
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] 急性冠症候群における新規バイオマーカー「ナルディライジン」の有用性についての検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大野美紀子、陳博俊、日和佐隆樹、西清人、西城さやか、森田雄介、松田真太郎、木村剛、西英一郎.
  • 学会等名: 第22回日本病態プロテアーゼ学会
• [学会発表] 多機能タンパク質NardilysinのACSバイオマーカーとしての意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大野美紀子
  • 学会等名: 第3回Cardiac Biomarker研究会
  • 招待講演
• [学会発表] ナルディライジンは神経栄養因子受容体(p75NTR)のシェディングを介して心臓交感神経の分布を制御する (2017)
  • 著者名/発表者名: 大野美紀子, 西 清人, 平岡 義範, 新妻 晋一郎, 西城 さやか, 坂本 二郎, 陳 博俊, 森田 雄介, 松田 真太郎, 椋本 淑子, 清成 寛, 松浦 博, 北 徹, 木村 剛, 西 英一郎
  • 学会等名: 生命科学系学会合同年次大会(第40回日本分子生物学会年会)
• [備考] 滋賀医科大学薬理学講座ホームページ
  • URL: http://www.shiga-med.ac.jp/pharm/
• [備考] 滋賀医科大学薬理学講座
  • URL: http://www.shiga-med.ac.jp/pharm/