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タンパク質分解を標的としたATP産生増強による新規虚血性心疾患治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 17K09577
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
研究分野 循環器内科学
研究機関大阪大学

研究代表者

加藤 久和  大阪大学, 医学系研究科, 助教 (30589312)

研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
研究課題ステータス 完了 (2019年度)
配分額 *注記
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
キーワード虚血性心疾患 / ATP / ミトコンドリア / タンパク質分解 / 薬剤スクリーニング / 心不全 / スクリーニング / 分子心臓学
研究成果の概要

本研究では、直接的にミトコンドリアATP産生を増強させる新たな虚血性心疾患の治療法開発を目指し、独自に構築したスクリーニング系から、ATP産生制御因子G0S2の分解を阻害する化合物を同定した。これらの化合物は心筋細胞でのATP産生の増強と、著明な細胞保護効果を示した。さらに本スクリーニング系を発展させ、G0S2タンパク質分解に関わる新規E3リガーゼを同定し、G0S2分解メカニズムの一端を明らかにした。今後ヒット化合物による分解阻害メカニズムの解明を進めるとともに、既に構築済みの心不全モデルマウスへの投与も進めていく。

研究成果の学術的意義や社会的意義

心臓は持続的な収縮弛緩の繰り返しによって莫大なエネルギー(ATP)を消費する。そのため狭心症などで、ATPの需要と供給のバランスが崩れると、容易に心不全となりうる。循環器領域で幾つかの分子標的治療が進められているが、虚血性疾患を標的としたものは未だ開発されておらず、直接的にATP産生を増強させる治療法の開発が望まれている。本研究で明らかにしたATP産生制御因子G0S2の分解を阻害する化合物は、直接的に心筋細胞のATPを増産できる点において、画期的な虚血性心疾患の治療法につながることが期待される。

報告書

(4件)
  • 2019 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2018 実施状況報告書
  • 2017 実施状況報告書
  • 研究成果

    (12件)

すべて 2020 2019 2018 2017 その他

すべて 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 1件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件) 備考 (1件) 学会・シンポジウム開催 (1件)

  • [雑誌論文] In vivo real‐time ATP imaging in zebrafish hearts reveals G0s2 induces ischemic tolerance2020

    • 著者名/発表者名
      Kioka Hidetaka、Kato Hisakazu、Fujita Takeshi、Asano Yoshihiro、Shintani Yasunori、Yamazaki Satoru、Tsukamoto Osamu、Imamura Hiromi、Kogo Mikihiko、Kitakaze Masafumi、Sakata Yasushi、Takashima Seiji
    • 雑誌名

      The FASEB Journal

      巻: 34 号: 2 ページ: 2041-2054

    • DOI

      10.1096/fj.201901686r

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Higd1a improves respiratory function in the models of mitochondrial disorder2019

    • 著者名/発表者名
      Nagao Takemasa、Shintani Yasunori、Hayashi Takaharu、Kioka Hidetaka、Kato Hisakazu、Nishida Yuya、Yamazaki Satoru、Tsukamoto Osamu、Yashirogi Shohei、Yazawa Issei、Asano Yoshihiro、Shinzawa‐Itoh Kyoko、Imamura Hiromi、Suzuki Takeo、Suzuki Tsutomu、Goto Yu‐ichi、Takashima Seiji
    • 雑誌名

      The FASEB Journal

      巻: 34 号: 1 ページ: 1859-1871

    • DOI

      10.1096/fj.201800389r

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] A molecular triage process mediated by RING finger protein 126 and BCL2-associated athanogene 6 regulates degradation of G0/G1 switch gene 22019

    • 著者名/発表者名
      Kamikubo Kenta、Kato Hisakazu、Kioka Hidetaka、Yamazaki Satoru、Tsukamoto Osamu、Nishida Yuya、Asano Yoshihiro、Imamura Hiromi、Kawahara Hiroyuki、Shintani Yasunori、Takashima Seiji
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 294 号: 40 ページ: 14562-14573

    • DOI

      10.1074/jbc.ra119.008544

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Mutant KCNJ3 and KCNJ5 potassium channels as novel molecular targets in bradyarrhythmias and atrial fibrillation.2019

    • 著者名/発表者名
      Yamada N, Asano Y, Fujita M, Yamazaki S, Inanobe A, Matsuura N, Kobayashi H, Ohno S, Ebana Y, Tsukamoto O, Ishino S, Takuwa A, Kioka H, Yamashita T, Hashimoto N, Zankov DP, Shimizu A, Asakura M, Asanuma H, Kato H, Nishida Y, Miyashita Y, Shinomiya H, Naiki N, Hayashi K, Makiyama T, Ogita H, et al.
    • 雑誌名

      Circulation

      巻: In press 号: 18 ページ: 2157-2169

    • DOI

      10.1161/circulationaha.118.036761

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書 2018 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] G0s2 is degraded by RNF126 through the interaction with BAG6-mediated molecular triage process.2019

    • 著者名/発表者名
      Kenta Kamikubo, Hisakazu Kato, Seiji Takashima.
    • 学会等名
      Cold Spring Harbor Laboratory Meeting-Ubiquitin, Autophagy&Disease
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] ミトコンドリアATP産生制御因子G0s2を特異的に分解する新規E3 ligaseの同定と機能解析2018

    • 著者名/発表者名
      神窪謙太、加藤久和、高島成二
    • 学会等名
      第91回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [学会発表] ミトコンドリアATP産生制御因子G0s2を特異的に分解するE3複合体の同定と機能解析2018

    • 著者名/発表者名
      神窪謙太、加藤久和、高島成二
    • 学会等名
      1.第41回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [学会発表] G0S2を分子標的とした新規ATP合成酵素活性化剤の開発2018

    • 著者名/発表者名
      加藤 久和
    • 学会等名
      創薬シーズ事業化コンペティション
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] ミトコンドリアATP産生を制御因子G0s2の量的制御に関する機能解析2017

    • 著者名/発表者名
      神窪謙太、加藤久和、高島成二
    • 学会等名
      第64回 日本生化学会 近畿支部例会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] ミトコンドリアATP産生制御因子G0s2タンパク質を特異的に分解する新規ユビキチンリガーゼの探索2017

    • 著者名/発表者名
      神窪謙太、加藤久和、高島成二
    • 学会等名
      ConBio2017
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [備考] 大阪大学大学院医学系研究科・生命機能研究科 医化学講座

    • URL

      http://medbio.sakura.ne.jp/

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会・シンポジウム開催] Cold Spring Harbor Laboratory Meeting-Ubiquitin, Autophagy&Disease2019

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書

URL: 

公開日: 2017-04-28   更新日: 2021-02-19  

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