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心臓特異的ミオシン軽鎖キナーゼの活性制御機構の解明と治療への応用

研究課題

研究課題/領域番号 17K09578
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
研究分野 循環器内科学
研究機関大阪大学

研究代表者

塚本 蔵  大阪大学, 生命機能研究科, 准教授 (80589151)

研究分担者 西田 優也  大阪大学, 医学系研究科, 招へい教員 (10793440)
新谷 泰範  大阪大学, 生命機能研究科, 准教授 (20712243)
朝野 仁裕  大阪大学, 医学系研究科, 講師 (60527670)
研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
研究課題ステータス 完了 (2019年度)
配分額 *注記
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
キーワード心不全 / ミオシン調節軽鎖キナーゼ / サルコメア / cMLCK / キナーゼ活性化機構 / cardiac MLCK
研究成果の概要

ミオシン調節軽鎖キナーゼ(cMLCK)の活性制御機構について、分子学的、生理学的、および構造学的検討を行った。cMLCKは力学的負荷により一過性に活性化され、サルコメアの再構築に関与すること、cMLCKのN末端側はその活性に必須でなく、C末端側の調節ドメインは基質の認識にも関与することを示した。さらに、calmodulinとの共結晶構造解析に世界で初めて成功した。また、ヒトの心不全にcMLCK活性の低下が関与する事を明らかにすることができた。cMLCK活性を制御する手法として、cMLCKに特異的に結合して活性を阻害する擬天然ペプチドやcMLCKをコードするAAVベクターの開発も行った。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究によりcMLCK の生理学的、分子構造学的な活性制御機構が解明された。また、cMLCK活性の異常がヒトの心不全および拡張型心筋症の発症に関与することが明らかとなり、cMLCK活性の正常化が心不全治療に成り得る可能性を示すことが出来た。さらにcMLCKの結晶構造解析にも成功したことで、その構造情報を基にしてcMLCK 活性を制御する化合物の開発の基盤になると考えられる。将来的にはcMLCK 活性の制御剤の開発やAAV9 ベクターによるcMLCK を標的とした心不全治療法に繋がる可能性が考えられる。本邦で医学的かつ社会的問題である高齢者の心不全治療に新たな選択肢を与えることが出来る。

報告書

(4件)
  • 2019 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2018 実施状況報告書
  • 2017 実施状況報告書
  • 研究成果

    (21件)

すべて 2020 2019 2017

すべて 雑誌論文 (8件) (うち国際共著 1件、 査読あり 8件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (9件) (うち国際学会 2件、 招待講演 5件) 図書 (4件)

  • [雑誌論文] In vivo real‐time ATP imaging in zebrafish hearts reveals G0s2 induces ischemic tolerance2020

    • 著者名/発表者名
      Kioka Hidetaka、Kato Hisakazu、Fujita Takeshi、Asano Yoshihiro、Shintani Yasunori、Yamazaki Satoru、Tsukamoto Osamu、Imamura Hiromi、Kogo Mikihiko、Kitakaze Masafumi、Sakata Yasushi、Takashima Seiji
    • 雑誌名

      The FASEB Journal

      巻: 34 号: 2 ページ: 2041-2054

    • DOI

      10.1096/fj.201901686r

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Impact of cardiac myosin light chain kinase gene mutation on development of dilated cardiomyopathy2019

    • 著者名/発表者名
      Hodatsu A, Fujino N, Uyama Y, Tsukamoto O, Imai-Okazaki A, Yamazaki S, Seguchi O, Konno T, Hayashi K, Kawashiri MA, Asano Y, Kitakaze M, Takashima S, Yamagishi M
    • 雑誌名

      ESC Heart Fail

      巻: 6 号: 2 ページ: 06-415

    • DOI

      10.1002/ehf2.12410

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書 2018 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Mutant KCNJ3 and KCNJ5 potassium channels as novel molecular targets in bradyarrhythmias and atrial fibrillation.2019

    • 著者名/発表者名
      Yamada N, Asano Y, Fujita M, Yamazaki S, Inanobe A, Matsuura N, Kobayashi H, Ohno S, Ebana Y, Tsukamoto O, Ishino S, Takuwa A, Kioka H, Yamashita T, Hashimoto N, Zankov DP, Shimizu A, Asakura M, Asanuma H, Kato H, Nishida Y, Miyashita Y, Shinomiya H, Naiki N, Hayashi K, Makiyama T, Ogita H, et al.
    • 雑誌名

      Circulation

      巻: In press 号: 18 ページ: 2157-2169

    • DOI

      10.1161/circulationaha.118.036761

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書 2018 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Endogenously released adenosine causes pulmonary vasodilation during the acute phase of pulmonary embolization in dogs.2019

    • 著者名/発表者名
      Takahama H, Asanuma H, Tsukamoto O, Ito S, Kitakaze M.
    • 雑誌名

      Int J Cardiol Heart Vasc.

      巻: 24 ページ: 100396-100396

    • DOI

      10.1016/j.ijcha.2019.100396

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A molecular triage process mediated by RING finger protein 126 and BCL2-associated athanogene 6 regulates degradation of G0/G1 switch gene 22019

    • 著者名/発表者名
      Kamikubo Kenta、Kato Hisakazu、Kioka Hidetaka、Yamazaki Satoru、Tsukamoto Osamu、Nishida Yuya、Asano Yoshihiro、Imamura Hiromi、Kawahara Hiroyuki、Shintani Yasunori、Takashima Seiji
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 294 号: 40 ページ: 14562-14573

    • DOI

      10.1074/jbc.ra119.008544

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Higd1a improves respiratory function in the models of mitochondrial disorder2019

    • 著者名/発表者名
      Nagao Takemasa、Shintani Yasunori、Hayashi Takaharu、Kioka Hidetaka、Kato Hisakazu、Nishida Yuya、Yamazaki Satoru、Tsukamoto Osamu、Yashirogi Shohei、Yazawa Issei、Asano Yoshihiro、Shinzawa‐Itoh Kyoko、Imamura Hiromi、Suzuki Takeo、Suzuki Tsutomu、Goto Yu‐ichi、Takashima Seiji
    • 雑誌名

      The FASEB Journal

      巻: 34 号: 1 ページ: 1859-1871

    • DOI

      10.1096/fj.201800389r

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Direct Sarcomere Modulators Are Promising New Treatments for Cardiomyopathies.2019

    • 著者名/発表者名
      Tsukamoto O.
    • 雑誌名

      Int J Mol Sci.

      巻: 21 号: 1 ページ: 226-226

    • DOI

      10.3390/ijms21010226

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Radiation-induced HFpEF model as a potential tool for the exploration of novel therapeutic targets.2017

    • 著者名/発表者名
      Tsukamoto O, Kitakaze M
    • 雑誌名

      Am J Physiol Heart Circ Physiol.

      巻: 313 号: 2 ページ: H323-H325

    • DOI

      10.1152/ajpheart.00307.2017

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Direct sarcomere activators for the advanced stage systolic heart failure2019

    • 著者名/発表者名
      塚本蔵
    • 学会等名
      第83回日本循環器学会学術集会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] Myosin Regulatory Light Chain Phosphorylation as a Modulator of Sarcomere Contractility2019

    • 著者名/発表者名
      塚本蔵
    • 学会等名
      第83回日本循環器学会学術集会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] Direct sarcomere activators for the advanced stage systolic heart failure2019

    • 著者名/発表者名
      Osamu Tsukamoto
    • 学会等名
      第83回日本循環器学会学術集会
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [学会発表] Myosin Regulatory Light Chain Phosphorylation as a Modulator of Sarcomere Contractility2019

    • 著者名/発表者名
      Osamu Tsukamoto
    • 学会等名
      第83回日本循環器学会学術集会
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [学会発表] 心筋症の病態とこれに基づく薬物治療の期待2017

    • 著者名/発表者名
      塚本蔵
    • 学会等名
      第3回日本心筋症研究会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Therapeutic Application of Direct Sarcomere Modulators for Heart Failure2017

    • 著者名/発表者名
      塚本蔵
    • 学会等名
      第21回日本心不全学会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 第21回日本心不全学会2017

    • 著者名/発表者名
      塚本蔵
    • 学会等名
      Translation of the Research from Bench to Bedside to Create the Drugs for Heart Failure
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 心不全治療を目的としたミオシン軽鎖リン酸化を調節する低分子化合物の開発2017

    • 著者名/発表者名
      塚本蔵
    • 学会等名
      KEK 構造生物学研究センターセミナー
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Development of direct sarcomere modulators for the treatment of heart failure2017

    • 著者名/発表者名
      塚本蔵
    • 学会等名
      心血管代謝週間(CVMW)2017
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [図書] 直接的サルコメア制御剤による新しい心不全治療薬の開発2019

    • 著者名/発表者名
      塚本蔵
    • 総ページ数
      7
    • 出版者
      羊土社
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [図書] 心臓病における創薬開発、新たな治療介入で疾患を克服する2019

    • 著者名/発表者名
      山田憲明, 塚本蔵
    • 総ページ数
      8
    • 出版者
      日本医学出版
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [図書] 直接的サルコメア制御剤による新しい心不全治療薬の開発 実験医学37巻 心不全のサイエンス2019

    • 著者名/発表者名
      塚本蔵
    • 総ページ数
      5
    • 出版者
      羊土社
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [図書] 心不全の基礎研究 心不全の分子機序 Ca2+ハンドリング サルコメアタンパク質異常 日本臨床 心不全(第2版)上 最新の基礎・臨床研究の進歩76巻2019

    • 著者名/発表者名
      塚本蔵
    • 総ページ数
      7
    • 出版者
      日本臨床社
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書

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公開日: 2017-04-28   更新日: 2023-12-25  

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