| 研究課題/領域番号 |
17K09582
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
循環器内科学
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
井手 友美 九州大学, 医学研究院, 准教授 (90380625)
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| 研究分担者 |
池田 昌隆 九州大学, 医学研究院, 学術研究員 (10567382)
山田 健一 九州大学, 薬学研究院, 教授 (60346806)
筒井 裕之 九州大学, 医学研究院, 教授 (70264017)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2019年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
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| キーワード | 心筋症 / 心不全 / 薬剤性心筋症 / 抗がん剤 / ミトコンドリア / フェロトーシス / 脂質ラジカル / 脂質過酸化 / 脂質 / ラジカル |
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| 研究成果の概要 |
ドキソルビシン（DOX）は、心臓毒性を誘発し予後不良とされているがその分子機序は解明されていなかった。本研究ではDICはミトコンドリアにおいてGPx4がmRNAレベルで抑制され、過酸化脂質の蓄積が原因であることを明らかにした。これらの心臓障害は、GPx4過剰発現マウスで改善され、GPx4ヘテロ欠失マウスで悪化し、その上流にやはりフェロトーシスの制御因子であるGPX4の減少が関与していた。
また、DOXがミトコンドリアのDOX-Fe2 +複合体を介して過剰な脂質過酸化を誘導し、ミトコンドリア依存性のフェロトーシスを引き起こし、DOX心毒性の主な原因であることを明らかにした。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
増え続ける癌患者に対してドキソルビシンは以前有効な薬剤の1つとして広く用いられているが、その副作用である心毒性の機序は明らかではなかった。今回、DOX心筋症が、ミトコンドリアにおけるフェロトーシスであることを明らかにし、今後DOX誘発性心筋症の新たな治療ターゲットとなりうることを示すことができた。脂質ラジカル可視化剤によるスクリーニングに展開する予定である。
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