| 研究課題/領域番号 |
17K09583
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
循環器内科学
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| 研究機関 | 熊本大学 |
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研究代表者 |
中村 太志 熊本大学, 病院, 准教授 (60582947)
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| 研究分担者 |
泉家 康宏 熊本大学, 病院, 非常勤診療医師 (10515414)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2020年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | プロテインキナーゼG / 心不全 / システインレドックス / サイクリックGMPシグナルの層別化 / 病的心肥大 / レドックス / PKG / システイン酸化 / サイクリックGMP依存性プロテインキナーゼ / レドックス制御 / 心肥大 |
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| 研究成果の概要 |
本研究は、PKG1αの特異的なシステイン(C42)酸化を介す細胞内局在化と基質相互作用変化の分子機序およびその意義について解析した。ジスルフィド酸化型は、PKG1αの疎水性変化に関わり、リン酸化機序によりホスホジエステラーゼ5阻害薬の反応性を制御することがわかった。また、チュベリン(TSC2)上に同定したPKGリン酸化部位がTSC2を正に制御し、病的肥大を抑制する新規経路を共同で報告し、同リン酸化部位がC42酸化により抑制されるレドックス依存性mTORC1シグナルを明らかにした。本研究の遂行により、サイクリックGMPシグナルの層別化と心不全治療におけるPKG1αの標的有用性を示すことができた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
細胞内サイクリックGMPとプロテインキナーゼ(PKG1α)の活性化は、超高齢社会で蔓延する心不全の治療標的として期待されている。本研究は、活性レベルとは独立し、PKG1αの機能を制御することがわかってきた特異的なシステインレドックス調節機構に焦点をあてた研究であり、C42酸化による細胞内局在化と基質相互作用変化の分子機序の解明により、その標的有用性と治療応用としての発展性を示すトランスレーショナルな臨床的意義の高い研究である。
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