研究課題
基盤研究(C)
拡張型心筋症の中でも、タイチン(TTN), ラミンA/C (LAMN A/C)が世界的にも患者数が多く、国内でも多数の心筋症患者が同定されている。病的変異を有する心筋は収縮力が低下し、不整脈を起こしやすい状態にある。遺伝子編集によって、異常心筋の収縮力や催不整脈性を改善することができれば、多くの患者の新規治療を届けるための礎を築くことができる。現段階では治療法が確立されていない疾患であっても、既存の薬物治療ではなく、新たな治療戦略を提唱することで社会的にも貢献する。さらには心疾患だけではなく多くの遺伝子疾患の治療への発展が今後期待される。
RNA結合タンパク質（RNA binding motif protein 20: RBM20）の遺伝子変異による家族性拡張型心筋症（DCM）は、急速に進行する心機能障害と、致死性不整脈が発生し、非常に予後が不良であることが知られている。しかし、現時点では遺伝子変異を同定しても、治療対象とすることは困難であり、心臓移植のみが唯一の治療法である。遺伝子編集効率の確認のために、RSRSP配列内の遺伝子変異のであるRBM20 R634W、S635A変異株の作成を行い、それぞれの変異に対する新規のHEK293細胞を構築した。サンガーシークエンスにより、正確に遺伝子導入が行われていることが確認された。
本研究では、新規遺伝子編集技術である、Prime editing (PE)を用いて心筋症の遺伝子変異を修復する技術の構築を目的とした。PEは逆転写酵素とプライムエディターガイドRNAを組み合わせることで、任意の塩基対置換、挿入、削除を行うことができるようになった。逆転写酵素は、このテンプレートに基づいて新しいDNA配列を合成し、標的部位に導入することができる。Prime editingは、非常に精密な修正を可能にし、幅広い遺伝子変異を修復することが可能となり、難治性のRBM20遺伝子変異を修復できたことは家族性心筋症に対する遺伝子治療の更なる発展に貢献するものである。
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