血管内皮傷害における異所発現型脂肪酸結合タンパク4の役割解明と臨床応用

• 研究課題/領域番号: 17K09594
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 古橋 眞人 札幌医科大学, 医学部, 講師 (20563852)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 脂肪酸結合タンパク / 血管内皮細胞 / 血管傷害 / 新生内膜形成 / 炎症 / 脂肪組織 / 循環器・高血圧 / 脂質

研究成果の概要

脂肪細胞とマクロファージに発現し、インスリン抵抗性と動脈硬化の成因に深く関わる脂肪酸結合タンパク4 (FABP4)が細胞老化や血管傷害により血管内皮細胞に異所性に発現し、局所で分泌されて近傍の細胞にオートクラインおよびパラクラインで作用して、各種細胞での炎症の惹起や血管平滑筋細胞の増殖・遊走の亢進、血管内皮機能低下を介して血管傷害後の新生内膜形成に関与することを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

血管内皮傷害時における異所性発現型FABP4の発現機構と局所分泌されるFABP4の作用の包括的な解明により、血管炎や冠動脈インターベンションなどで問題となる再狭窄予防に対する新規治療法に応用できる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Differential regulation of hypoxanthine and xanthine by obesity in a general population (2020)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi Masato、Koyama Masayuki、Higashiura Yukimura、Murase Takayo、Nakamura Takashi、Matsumoto Megumi、Sakai Akiko、Ohnishi Hirofumi、Tanaka Marenao、Saitoh Shigeyuki、Moniwa Norihito、Shimamoto Kazuaki、Miura Tetsuji
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: - 号: 4 ページ: 878-887
  • DOI: 10.1111/jdi.13207
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fatty Acid-Binding Protein 4 in Cardiovascular and Metabolic Diseases (2019)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ 巻: 26 号: 3 ページ: 216-232
  • DOI: 10.5551/jat.48710
  • NAID: 130007605961
  • ISSN: 1340-3478, 1880-3873
  • 年月日: 2019-03-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differential Phenotypes in Perivascular Adipose Tissue Surrounding the Internal Thoracic Artery and Diseased Coronary Artery. (2019)
  • 著者名/発表者名: Numaguchi R, Furuhashi M, Matsumoto M, Sato H, Yanase Y, Kuroda Y, Harada R, Ito T, Higashiura Y, Koyama M, Tanaka M, Moniwa N, Nakamura M, Doi H, Miura T, Kawaharada N.
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc 巻: 8 号: 2 ページ: 216-232
  • DOI: 10.1161/jaha.118.011147
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Annual change in plasma xanthine oxidoreductase activity is associated with changes in liver enzymes and body weight (2019)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi Masato、Koyama Masayuki、Matsumoto Megumi、Murase Takayo、Nakamura Takashi、Higashiura Yukimura、Tanaka Marenao、Moniwa Norihito、Ohnishi Hirofumi、Saitoh Shigeyuki、Shimamoto Kazuaki、Miura Tetsuji
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 66 号: 9 ページ: 777-786
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ19-0053
  • NAID: 130007719399
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 動脈硬化の新たな治療ターゲットとしての脂肪酸結合蛋白 (2019)
  • 著者名/発表者名: 古橋眞人
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 68 ページ: 349-354
• [雑誌論文] Plasma Xanthine Oxidoreductase Activity as a Novel Biomarker of Metabolic Disorders in a General Population (2018)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M, Matsumoto M, Tanaka M, Moniwa N, Murase T, Nakamura T, Ohnishi H, Saitoh S, Shimamoto K, Miura T.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 82 号: 7 ページ: 1892-1899
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-18-0082
  • NAID: 130007410626
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2018-06-25
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Independent links between plasma xanthine oxidoreductase activity and levels of adipokines. (2018)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M, Matsumoto M, Murase T, Nakamura T, Higashiura Y, Koyama M, Tanaka M, Moniwa N, Ohnishi H, Saitoh S, Shimamoto K, Miura T.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 1059-1067
  • DOI: 10.1111/jdi.12982
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circulating Fatty Acid-Binding Protein 4 Concentration Predicts the Progression of Carotid Atherosclerosis in a General Population Without Medication (2018)
  • 著者名/発表者名: Masato Furuhashi, Satoshi Yuda, Atsuko Muranaka, Mina Kawamukai, Megumi Matsumoto, Marenao Tanaka, Norihito Moniwa, Hirofumi Ohnishi, Shigeyuki Saitoh, Kazuaki Shimamoto, Tetsuji Miura
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 82 号: 4 ページ: 1121-1129
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-17-1295
  • NAID: 130006528585
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Unexpected high plasma xanthine oxidoreductase activity in female subjects with low levels of uric acid (2018)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M, Mori K, Tanaka M, Maeda T, Matsumoto M, Murase T, Nakamura T, Koyama M, Moniwa N, Ohnishi H, Saitoh S, Shimamoto K, Miura T.
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 65 号: 11 ページ: 1083-1092
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ18-0127
  • NAID: 130007537274
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Accuracy of flash glucose monitoring in insulin-treated patients with type 2 diabetes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Oshima H, Nakata K, Kimura Y, Yano T, Furuhashi M, Tanno M, Miki T, Miura T.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 846-850
  • DOI: 10.1111/jdi.12954
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PCSK9阻害薬の効果が不安定になった症例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 古橋眞人
  • 雑誌名: News and Scope (日本動脈硬化学会) 巻: 1
• [雑誌論文] CKDの新規治療ターゲットとしての異所性FABP4発現の可能性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 古橋眞人, 東浦幸村, 田中希尚
  • 雑誌名: 血圧 巻: 25 ページ: 630-635
• [雑誌論文] 心血管合併症予防と上流を意識した糖尿病治療：新規治療ターゲットとしての脂肪酸結合蛋白4の可能性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 古橋眞人, 東浦幸村
  • 雑誌名: 血圧 巻: 25 ページ: 844-849
• [雑誌論文] Serum FABP5 concentration is a potential biomarker for residual risk of atherosclerosis in relation to cholesterol efflux from macrophages. (2017)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M, Ogura M, Matsumoto M, Yuda S, Muranaka A, Kawamukai M, Omori A, Tanaka M, Moniwa N, Ohnishi H, Saitoh S, Harada-Shiba M, Shimamoto K, Miura T.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 号: 1 ページ: 217-217
  • DOI: 10.1038/s41598-017-00177-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Ectopic Fatty Acid-Binding Protein 4 Expression in the Vascular Endothelium is Involved in Neointima Formation After Vascular Injury (2017)
  • 著者名/発表者名: Fuseya Takahiro, Furuhashi Masato, Matsumoto Megumi, Watanabe Yuki, Hoshina Kyoko, Mita Tomohiro, Ishimura Shutaro, Tanaka Marenao, Miura Tetsuji
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc 巻: 6 号: 9
  • DOI: 10.1161/jaha.117.006377
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of the Number of Anti-Thrombosis Agents in Hemodialysis Patients: BOREAS-HD2 Study (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Marenao、Moniwa Norihito、Ohnishi Hirofumi、Yamashita Tomohisa、Koyama Masayuki、Gocho Yufu、Nishizawa Keitaro、Kimura Yukishige、Sugawara Hirohito、Murakami Sayaka、Okazaki Yusuke、Furuhashi Masato、Yoshida Hideaki、Miura Tetsuji
  • 雑誌名: Kidney Blood Press Res 巻: 42 号: 3 ページ: 553-564
  • DOI: 10.1159/000480487
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Case of Crescentic Glomerulonephritis Complicated with Hypocomplementemic Urticarial Vasculitis Syndrome and ANCA-Associated Vasculitis (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Marenao、Moniwa Norihito、Mita Tomohiro、Tobisawa Toshiyuki、Matsumoto Tamaki、Mochizuki Atsushi、Yamashita Tomohisa、Yano Toshiyuki、Furuhashi Masato、Miura Tetsuji
  • 雑誌名: Case Rep Nephrol Dial 巻: 7 号: 3 ページ: 144-153
  • DOI: 10.1159/000484476
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 代謝および高血圧関連疾患における脂肪酸結合蛋白4 (2017)
  • 著者名/発表者名: 古橋眞人
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 261 ページ: 818-823
• [学会発表] Protection Against Metaflammation in Perivascular Adipose Tissue Surrounding the Internal Thoracic Artery, A Vessel Resistant to Atherosclerosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M, Numaguchi R, Matsumoto M, Kawaharada N, Miura T.
  • 学会等名: American Heart Association Vascular Discovery: From Genes to Medicine
  • 国際学会
• [学会発表] キサンチン酸化還元酵素 (XOR) 活性と各種アディポカインとの関連 (2019)
  • 著者名/発表者名: 古橋眞人、松本めぐみ、東浦幸村、小山雅之、田中希尚、茂庭仁人、村瀬貴代、中村敬志、大西浩文、斎藤重幸、島本和明、三浦哲嗣
  • 学会等名: 第52回日本痛風・核酸代謝学会総会
• [学会発表] Symposium “Novel Therapeutic Targets for Atherosclerosis”. Fatty Acid-Binding Proteins, FABP4 and FABP5, as Residual Risk of Atherosclerosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M.
  • 学会等名: 第83回日本循環器学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Differential Phenotypes in Perivascular Adipose Tissue Surrounding the Coronary Artery and Internal Thoracic Artery. (2019)
  • 著者名/発表者名: Numaguchi R, Furuhashi M, Matsumoto M, Harada R, Ito T, Higashiura Y, Tanaka M, Doi H, Miura T, Kawaharada N.
  • 学会等名: 第83回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] 一般住民におけるキサンチン酸化還元酵素 (XOR) 活性と高血圧との関連 (2019)
  • 著者名/発表者名: 東浦幸村、古橋眞人、小山雅之、田中希尚、茂庭仁人、松本めぐみ、酒井晶子、村瀬貴代、中村敬志、大西浩文、斎藤重幸、島本和明、三浦哲嗣
  • 学会等名: 第42回日本高血圧学会総会
• [学会発表] 一般住民において血漿ピポキサンチン濃度は肥満度および喫煙と関連する (2019)
  • 著者名/発表者名: 東浦幸村, 古橋眞人, 松本めぐみ, 酒井晶子, 小山雅之, 村瀬貴代, 中村敬志, 田中希尚, 茂庭仁人, 大西浩文, 斎藤重幸, 三浦哲嗣
  • 学会等名: 第40回日本肥満学会
• [学会発表] Ectopic Expression of Fatty Acid-Binding Protein 4 in the Vascular Endothelium is Involved in Neointima Formation After Vascular Injury (2018)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M, Fuseya T, Mita T, Ishimura S, Tanaka M, Miura T.
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] 生活習慣病における血漿キサンチン酸化還元酵素(XOR)活性の意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 古橋眞人、松本めぐみ、大西浩文、斎藤重幸、村瀬貴代、中村敬志、三浦哲嗣
  • 学会等名: 第91回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 脂肪酸結合タンパク4 (FABP4) 濃度は動脈硬化進展度の予測因子である (2018)
  • 著者名/発表者名: 古橋眞人、湯田 聡、村中敦子、川向美奈、松本めぐみ、田中希尚、茂庭仁人、大西浩文、斎藤重幸、三浦哲嗣
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 一般住民における尿酸低値例での血漿キサンチン酸化還元酵素(XOR)活性の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 森 和真、古橋眞人、田中希尚、村瀬貴代、中村敬志、前田卓人、大西浩文、三浦哲嗣
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 腎疾患症例における尿FABP4排泄量の臨床的意義：腎生検例を用いた検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田中希尚、古橋眞人、松本めぐみ、山下智久、茂庭仁人、後町結、前田卓人、滝沢英毅、三浦哲嗣
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 五島雄一郎賞受賞講演: 動脈硬化関連疾患における脂質シャペロンの役割解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 古橋眞人、松本めぐみ、平光伸也、田中希尚、茂庭仁人、石井潤一、三浦哲嗣
  • 学会等名: 第50回日本動脈硬化学会総会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 動脈硬化とその関連疾患における新規治療ターゲットとしての脂肪酸結合タンパク (2018)
  • 著者名/発表者名: 古橋眞人、三浦哲嗣.
  • 学会等名: 第50回日本動脈硬化学会総会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Ectopic Expression of FABP4 in the Vascular Endothelium is Involved in Neointima Formation After Vascular Injury. (2018)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M, Fuseya T, Mita T, Ishimura S, Tanaka M, Miura T.
  • 学会等名: 第66回日本心臓病学会学術集会
• [学会発表] キサンチン酸化還元酵素 (XOR) 活性とアディポカインとの関連 (2018)
  • 著者名/発表者名: 東浦幸村、古橋眞人、松本めぐみ、小山雅之、田中希尚、茂庭仁人、村瀬貴代、中村敬志、大西浩文、斎藤重幸、島本和明、三浦哲嗣
  • 学会等名: 第41回日本高血圧学会総会
• [学会発表] 脂肪酸結合タンパク4 (FABP4) と心血管・代謝疾患 (2018)
  • 著者名/発表者名: 古橋眞人、斎藤重幸、三浦哲嗣
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 冠動脈疾患患者の内胸動脈周囲脂肪の特徴：冠動脈周囲脂肪との炎症マーカーの比較 (2018)
  • 著者名/発表者名: 沼口亮介、古橋眞人、松本めぐみ、原田 亮、伊藤寿朗、道井洋吏、川原田修義、三浦哲嗣
  • 学会等名: 第39回日本肥満学会
• [学会発表] 冠動脈疾患患者における冠動脈および内胸動脈周囲脂肪組織の性状の違いに関する検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 沼口亮介、古橋眞人、松本めぐみ、大川陽史、佐藤 宏、安田尚美、柳清洋佑、黒田陽介、原田亮、伊藤寿朗、道井洋吏、三浦哲嗣、川原田修義
  • 学会等名: 第59回日本脈管学会総会
• [学会発表] Fatty acid-binding protein 5 as a residual risk for atherosclerotic cardiovascular disease in patients with familial hypercholesterolemia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ogura M, Furuhashi M, Morimoto M, Matsumoto M, Miura T, Harada-Shiba M.
  • 学会等名: The 85th European Atherosclerosis Society Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Ectopic FABP4 expression in the vascular endothelium is involved in neointima formation after vascular injury. (2017)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M, Fuseya T, Matsumoto M, Mita T, Ishimura S, Tanaka M, Moniwa N, Miura T.
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Circulating FABP4 Concentration Predicts the Progression of Carotid Atherosclerosis in a General Population Without Medication. (2017)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M, Yuda S, Muranaka A, Kawamukai M, Matsumoto M, Tanaka M, Moniwa N, Ohnishi H, Saitoh S, Shimamoto K, Miura T.
  • 学会等名: American Heart Association. 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Serum FABP5 is a Potential Biomarker for Residual Risk of Atherosclerosis in Relation to Cholesterol Efflux from Macrophages (2017)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M, Ogura M, Matsumoto M, Yuda S, Muranaka A, Kawamukai M, Tanaka M, Moniwa N, Ohnishi H, Saitoh S, Harada-Shiba M, Shimamoto K, Miura T.
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会
• [学会発表] ヒト脂肪組織由来幹細胞における外因性脂肪酸結合タンパク4/5の影響：トランスクリプトームおよびメタボローム解析から (2017)
  • 著者名/発表者名: 古橋眞人、山本徳則、松本めぐみ、後藤百万、三浦哲嗣
  • 学会等名: 第90回日本内分泌学会
• [学会発表] SGLT2阻害薬カナグリフロジン投与による脂肪酸結合タンパク4 (FABP4)濃度の経時的変化とその規定因子の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 古橋眞人、松本めぐみ、平光伸也、田中希尚、茂庭仁人、石井潤一、三浦哲嗣
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会
• [学会発表] Serum FABP4 concentration is independently associated with atherosclerosis in a general population without medication. (2017)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M, Yuda S, Muranaka A, Kawamukai M, Matsumoto M, Tanaka M, Moniwa N, Ohnishi H, Saitoh S, Shimamoto K, Miura T
  • 学会等名: 第49回日本動脈硬化学会
• [学会発表] 動脈硬化および脂質異常症治療における新規治療ターゲットとしての脂肪酸結合タンパク4/5 (FABP4/5) (2017)
  • 著者名/発表者名: 古橋眞人、三浦哲嗣
  • 学会等名: 第65回日本心臓病学会
  • 招待講演
• [学会発表] 心血管・代謝疾患と脂肪酸結合タンパク (2017)
  • 著者名/発表者名: 古橋眞人、三浦哲嗣
  • 学会等名: 第38回日本肥満学会
  • 招待講演
• [学会発表] 心血管合併症予防と上流を意識した糖尿病治療 (2017)
  • 著者名/発表者名: 古橋眞人、斎藤重幸、三浦哲嗣
  • 学会等名: 第40回日本高血圧学会
  • 招待講演
• [学会発表] 生活習慣病の新規バイオマーカーとしてのキサンチン酸化還元酵素(XOR)活性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 古橋眞人、三浦哲嗣
  • 学会等名: 第40回日本高血圧学会
  • 招待講演
• [学会発表] 慢性腎臓病の新規治療ターゲットとしての異所性FABP4発現の可能性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 古橋眞人、田中希尚、三浦哲嗣
  • 学会等名: 第40回日本高血圧学会
  • 招待講演
• [図書] 動脈硬化UPDATE (2019)
  • 著者名/発表者名: 古橋眞人
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [図書] Biogenesis of Fatty Acids, Lipids and Membranes, Handbook of Hydrocarbon and Lipid Microbiology: Fatty acid-binding proteins, a family of lipid chaperones. (2017)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M
  • 総ページ数: 16
  • 出版者: Springer
• [備考] 心血管・腎・代謝疾患における脂肪酸結合タンパク4 (FABP4)の役割解明
  • URL: http://web.sapmed.ac.jp/kikaku/degitalbook/research_seeds/FLASH/index.html