IL-7を基軸とした重症呼吸器感染症に対する新規免疫療法の開発

• 研究課題/領域番号: 17K09610
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 進藤 有一郎 名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (60608884)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 免疫療法 / 感染免疫 / 重症呼吸器感染症 / 敗血症 / 内科 / 感染症 / 免疫学 / 臨床

研究成果の概要

重症感染症モデルとして、敗血症＋二次性緑膿菌肺炎モデルマウスを作成し、敗血症発症後に免疫賦活作用をもつIL-7を投与したマウス群の生存割合が対照群よりも有意に高いことを証明した（JLB 2017）。また抗PD-L1ペプチド投与による敗血症モデルマウスの生存改善効果も証明した（JSR 2017）。
重症市中肺炎、外科手術後肺炎患者において、死亡群と生存群間には肺炎発症後の数日間でリンパ球数や好中球数の推移に乖離がある結果を報告した(ATS 2019)。これらの結果から重症感染症患者において今後考慮するべき免疫療法の展望を国際シンポジウムで発表した（IRIC 2017, IRIC 2019）。

研究成果の学術的意義や社会的意義

重症呼吸器感染症である肺炎ではステロイドが再注目されているが、その効果は過剰な炎症状態を呈する患者に限定されている。抗炎症作用を有するマクロライド系抗菌薬も院内肺炎（2次感染）や緑膿菌肺炎での有効性は認められていない。我々の先行研究で明らかにした適切な抗菌治療を受けた肺炎患者における死亡リスク因子は自然・獲得免疫機能低下との関連が示唆され(Lancet ID 2015)、免疫賦活療法の必要性が示唆される。本研究成果は新たな免疫療法である免疫賦活療法を開発に関わるものであり、その対象患者候補を探索し、将来の重症呼吸器感染症患者の予後改善に貢献するものである。

研究成果

• [国際共同研究] "Sapienza" University of Rome/Careggi University Hospital(イタリア)
• [国際共同研究] Washington University School of Medicine/St. Louis College of Pharmacy(米国)
• [雑誌論文] 呼吸器内科に必要な抗微生物薬の知識：アミノグリコシド系 (2020)
  • 著者名/発表者名: 進藤有一郎
  • 雑誌名: 呼吸器内科 巻: 37 ページ: 51-57
• [雑誌論文] 院内肺炎・人工呼吸器関連肺炎の治療―国内外のガイドラインと実臨床での考えかた (2020)
  • 著者名/発表者名: 進藤有一郎
  • 雑誌名: Medicina 巻: 57 ページ: 66-71
• [雑誌論文] A Hypothesis-Generating Study of the Combination of Aspirin plus Macrolides in Patients with Severe Community-Acquired Pneumonia (2019)
  • 著者名/発表者名: Falcone Marco、Russo Alessandro、Shindo Yuichiro、Farcomeni Alessio、Pieralli Filippo、Cangemi Roberto、Liu Jinliang、Xia Jingyan、Okumura Junya、Sano Masahiro、Jones Christopher、Vannucchi Vieri、Mancone Massimo、Micek Scott、Xu Feng、Violi Francesco、Kollef Marin
  • 雑誌名: Antimicrobial Agents and Chemotherapy 巻: 63 号: 2
  • DOI: 10.1128/aac.01556-18
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] BK virus-associated viruria and viremia in a patient with lymphangioleiomyomatosis after lung re-transplantation: A case report and review of the literature on BK virus infection post-lung transplantation (2019)
  • 著者名/発表者名: Okumura Junya、Nakahara Yoshio、Nakaguro Masato、Shindo Yuichiro、Hase Tetsunari、Wakahara Keiko、Hashimoto Naozumi、Hasegawa Yoshinori
  • 雑誌名: Journal of Infection and Chemotherapy 巻: 25 号: 10 ページ: 820-824
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2019.04.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Validation of the Prediction Rules Identifying Drug-Resistant Pathogens in Community-Onset Pneumonia (2018)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi D, Shindo Y, Ito R, Iwaki M, Okumura J, Sakakibara T, Yamaguchi I, Yagi T, Ogasawara T, Sugino Y, Taniguchi H, Saito H, Saka H, Kawamura T, and Hasegawa Y
  • 雑誌名: Infect Drug Resist 巻: 11 ページ: 1703-1713
  • DOI: 10.2147/idr.s165669
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mortality in patients with community-onset pneumonia at low risk of drug-resistant pathogens: Impact of β-lactam plus macrolide combination therapy (2018)
  • 著者名/発表者名: Okumura J, Shindo Y, Takahashi K, Sano M, Sugino Y, Yagi T, Taniguchi H, Saka H, Matsui S, and Hasegawa Y
  • 雑誌名: Respirology 巻: 23 号: 5 ページ: 526-534
  • DOI: 10.1111/resp.13232
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 病棟管理栄養士のための臨床検査ファーストガイド―疾患別検査値の意味と読み方のポイント 肺炎 (2018)
  • 著者名/発表者名: 進藤有一郎、田中文彦
  • 雑誌名: 臨床栄養 巻: 133 ページ: 589-592
• [雑誌論文] 院内肺炎、医療・介護関連肺炎の抗菌薬治療 (2018)
  • 著者名/発表者名: 進藤有一郎、長谷川好規
  • 雑誌名: Medical Practice 巻: 35 ページ: 617-622
• [雑誌論文] Regional differences in antibiotic-resistant pathogens in patients with pneumonia: Implications for clinicians (2017)
  • 著者名/発表者名: Shindo Y, Hasegawa Y
  • 雑誌名: Respirology 巻: 22 号: 8 ページ: 1536-1546
  • DOI: 10.1111/resp.13135
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Interleukin 7 immunotherapy improves host immunity and survival in a two-hit model of Pseudomonas aeruginosa pneumonia (2017)
  • 著者名/発表者名: Shindo Y, Fuchs AG, Davis CG, Eitas T, Unsinger J, Burnham CA, Green JM., Morre M, Bochicchio GV, Hotchkiss RS
  • 雑誌名: J Leukoc Biol 巻: 101 号: 2 ページ: 531-542
  • DOI: 10.1189/jlb.4a1215-581r
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-Programed Cell Death Ligand 1 Peptide Improves Survival in Sepsis (2017)
  • 著者名/発表者名: Shindo Y, McDonough JS, Chang KC, Ramachandra M, Sasikumar PG, Hotchkiss RS
  • 雑誌名: J Surg Res 巻: 208 ページ: 33-39
  • DOI: 10.1016/j.jss.2016.08.099
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 肺炎における薬剤耐性菌のリスクと抗菌治療 (2017)
  • 著者名/発表者名: 進藤有一郎、長谷川好規
  • 雑誌名: 分子呼吸器病 巻: 21 ページ: 52-55
• [学会発表] The role of lymphocytopenia in patients with nosocomial pneumonia & future directions of research on host immunity and adjunctive therapy for severe pneumonia (2019)
  • 著者名/発表者名: Shindo Y
  • 学会等名: The International Respiratory Infections 2019 Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Severe and Prolonged Lymphopenia are Associated with Poor Outcome in Patients with Postoperative Pneumonia (2019)
  • 著者名/発表者名: Murakami Y, Shindo Y, Sano M, Okumura J, Sakakibara T, Kobayashi H, Thabet N, Yagi T, Hasegawa Y
  • 学会等名: American Thoracic Society 2019 International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] A New Scoring System for Predicting Adverse Events in Hospitalized Patients with Community-Onset Pneumonia (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakakibara T, Shindo Y, Takahashi K, Kobayashi D, Okumura J, Sano M, Murakami Y, Thabet N, Kobayashi H, Yagi T, Matsui S, Saka H, Hasegawa Y
  • 学会等名: American Thoracic Society 2019 International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Bacteremic pneumococcal pneumonia is associated with an increased rate of cardiovascular events (2019)
  • 著者名/発表者名: Borsa N, Ruiz Iturriaga L, Fernandez L, Espana P, Aliberti S, Ramirez J, Sibila O, Rodrigo A, Rodriguez A, Sanz F, Shindo Y, Martin-Loeches I, Luna C, Stoltz D, Viasus D, Carratala J, Anzueto A, Restrepo M
  • 学会等名: European Respiratory Society International Congress 2019
  • 国際学会
• [学会発表] 術後肺炎の臨床的特徴, 死亡リスク因子 (2019)
  • 著者名/発表者名: 村上靖, 進藤有一郎, 佐野将宏, 奥村隼也, 榊原利博, Nancy Thabet,小林 弘典, 八木哲也, 長谷川好規
  • 学会等名: 第59回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] Risk factors for 30-day mortality in patients with Staphylococcal pneumonia: an observational cohort study (2019)
  • 著者名/発表者名: Thabet N, Shindo Y*, Okumura J, Sano M, Sakakibara T, Murakami Y, Kobayashi H, Yagi T and Hasegawa Y
  • 学会等名: 第93回日本感染症学会総会
• [学会発表] Immunotherapeutic strategies for sepsis and pneumonia (2017)
  • 著者名/発表者名: Shindo Y
  • 学会等名: The International Respiratory Infections Conference 2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Risk Factors for Severe Adverse Outcomes in Patients with Hospital-Acquired Pneumonia (2017)
  • 著者名/発表者名: Sano M, Shindo Y, Okumura J, Sakakibara T, Matsuda T, Yagi T, Matsui K, Takahashi K, Matsui S, Hasegawa Y
  • 学会等名: American Thoracic Society 2017 International Conference
• [学会発表] Risk factors for drug-resistant pathogens in patients with hospital-acquired and ventilator-associated pneumonia (2017)
  • 著者名/発表者名: Sano M, Shindo Y, Okumura J, Sakakibara T, Matsuda T, Yagi T, Hasegawa Y
  • 学会等名: European Respiratory Society International Congress 2017
• [図書] 高齢者の感染症とその対策. 第3章 各論1 高齢者の各種感染症 高齢者の肺炎 (2018)
  • 著者名/発表者名: 進藤有一郎、長谷川好規
  • 出版者: 公益財団法人 長寿科学振興財団
  • ISBN: 9784990815738
• [図書] Anti-infectives and the Lung, Section 12: Macrolide therapy for patients with pneumonia: a triple-edged sword (2017)
  • 著者名/発表者名: Shindo Y, Hasegawa Y
  • 出版者: European Respiratory Society
  • ISBN: 9781849840842