ストレス喘息の病態発症におけるオピオイド受容体遺伝子多型-内分泌-免疫応答の解析

• 研究課題/領域番号: 17K09624
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 東北医科薬科大学
• 研究代表者: 大野 勲 東北医科薬科大学, 医学部, 教授 (00250762)
• 研究分担者: 曽良 一郎 神戸大学, 医学研究科, 教授 (40322713)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2019年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 気管支喘息 / μオピオイド受容体 / 遺伝子一塩基多型 / 精神的ストレス / 一塩基多型 / 遺伝子多型 / 増悪 / 呼吸器内科 / オピオイド

研究成果の概要

μオピオイド受容体（MOR）を介した精神的ストレスは気管支喘息の増悪に関与している。MORの主要な一塩基多型[OPRM1 SNP A118G (rs1799971)]と同様のSNPを有するマウスを用いた解析から本多型は、喘息反応の増強に関与し、肺ならびに気管支リンパ節におけるIL-4産生エフェクターT細胞、IL-4産生エフェクターメモリーT細胞を増加させていることが明らかとなった。加えて、本多型は気管支リンパ節におけるTh2細胞の分化誘導を亢進させている可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の結果から、μオピオイド受容体遺伝子の一塩基多型が、日常生活レベルのストレス下において、喘息免疫応答を亢進させ、喘息症状を悪化させている可能性が明らかとなった。加えて、リンパ組織に発現するμオピオイド受容体の遺伝子一塩基多型が喘息免疫応答の亢進に重要な役割を果たしている可能性が示唆された。本研究の成果は本邦における喘息患者個人の遺伝的要因（Genotype）に基づいた客観的かつ効果的なストレス誘発性喘息の予防や治療につながる基盤情報となる。

研究成果

• [国際共同研究] Univ. of Pennsylvania Medical School(米国)
• [国際共同研究] University of Pennsylvania(米国)
• [雑誌論文] Altered Immune Regulation of Dendritic Cells and Enhanced Cytokine Production of T Cells in the Pathogenesis of Eosinophilic Chronic Rhinosinusitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawakami Kaori、Miyasaka Tomomitsu、Ohno Isao、Ohta Nobuo、Masuda-Suzuki Chiaki、Tateda Yutaka、Kusano Yusuke、Shoji Fumi、Kitaya Shiori、Nakamura Yutaka、Arikawa Tomohiro、Kawano Tasuku、Takayanagi Motoaki、Takahashi Tomoko
  • 雑誌名: International Archives of Allergy and Immunology 巻: Jan 25 号: 6 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1159/000512591
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel Toll-Like Receptor 9 Agonist Derived from Cryptococcus neoformans Attenuates Allergic Inflammation Leading to Asthma Onset in Mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Dobashi-Okuyama Kaori、Kawakami Kazuyoshi、Miyasaka Tomomitsu、Sato Ko、Ishii Keiko、Kawakami Kaori、Masuda Chiaki、Suzuki Syugo、Kasamatsu Jun、Yamamoto Hideki、Tanno Daiki、Kanno Emi、Tanno Hiromasa、Kawano Tasuku、Takayanagi Motoaki、Takahashi Tomoko、Ohno Isao
  • 雑誌名: International Archives of Allergy and Immunology 巻: 181 号: 9 ページ: 651-664
  • DOI: 10.1159/000508535
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 脳と喘息病態～精神的ストレスの受容と気管支喘息の増悪を繋ぐ脳から肺への情報伝達～ (2019)
  • 著者名/発表者名: 宮坂智充、川上佳織、奥山-土橋 佳織、河野資、高橋知子、大野勲.
  • 雑誌名: 『呼吸』eレポート 巻: 3(1) ページ: 1-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Possible clinical implication of eosinophil extracellular traps in eosinophilic otitis media. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nobuo Ohta, Shigeharu Ueki, Makoto Hirokawa, Sachiko Tomioka-Matsutani, Tasuku Kawano, Tomomitsu Miyasaka, Tomoko Takahashi, Yutaka Nakamura, Isao Ohno and Shigeharu Fujieda.
  • 雑誌名: Otorhinolaryngol Head Neck Surg 巻: 4 号: 4 ページ: 1-4
  • DOI: 10.15761/ohns.1000212
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sex-based differences in CD103+ dendritic cells promote female-predominant Th2 cytokine production during allergic asthma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Masuda C, Miyasaka T, Kawakami K, Inokuchi JI, Kawano T, Dobashi-Okuyama K, Takahashi T, Takayanagi M, Ohno I.
  • 雑誌名: Clin Exp Allergy. 巻: 48(4) 号: 4 ページ: 379-393
  • DOI: 10.1111/cea.13081
  • 査読あり
• [雑誌論文] ETosis-derived DNA trap production in middle ear effusion is a common feature of eosinophilic otitis media (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohta N, et al
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 67 号: 3 ページ: 414-416
  • DOI: 10.1016/j.alit.2017.11.007
  • NAID: 130007420530
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased Susceptibility to Allergic Asthma with the Impairment of Respiratory Tolerance Caused by Psychological Stress. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawano T, Ouchi R, Ishigaki T, Masuda C, Miyasaka T, Ohkawara Y, Ohta N, Takayanagi M, Takahashi T, Ohno I.
  • 雑誌名: Int Arch Allergy Immunol. 巻: 177(1) 号: 1 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1159/000488289
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The expression of 11 beta hydroxysteroid dehydrogenase in severe allergic rhinitis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohta N, Noguchi N, Takahashi T, Suzuki T, Kakuta R, Suzuki Y, Awataguchi T, Suzuki T, Takahashi Y, Shoji F, Wada K, Kawano T, Ono I, Kusano Y, Miyasaka T, Osafune H, Matsutani S, Yaginuma Y, Ishida Y, Saito Y, Yamazaki M, Ikeda R.
  • 雑誌名: Otolaryngol Pol. 巻: 73(2) 号: 5 ページ: 18-22
  • DOI: 10.5604/01.3001.0012.6143
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Maternal Separation as Early-Life Stress Causes Enhanced Allergic Airway Responses by Inhibiting Respiratory Tolerance in Mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Ouchi R, Kawano T, Yoshida H, Ishii M, Miyasaka T, Ohkawara Y, Takayanagi M, Takahashi T, Ohno I.
  • 雑誌名: The Tohoku Journal of Experimental Medicine 巻: 246 号: 3 ページ: 155-165
  • DOI: 10.1620/tjem.246.155
  • NAID: 130007506123
  • ISSN: 0040-8727, 1349-3329
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 女性における喘息重症化メカニズムの解明に向けた基礎研究：樹状細胞の性差. (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮坂智充, 増田千愛, 川上佳織, 高橋知子, 大野勲.
  • 雑誌名: アレルギーの臨床 巻: Vol.38(4) No.512
  • 査読あり
• [雑誌論文] 成人女性における喘息重症化病態を基礎研究から考える：性特異的Th2型免疫応答を担うCD103+樹状細胞の役割. (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮坂智充, 増田千愛, 川上佳織, 高橋知子, 大野勲.
  • 雑誌名: アレルギーの臨床 巻: Vol.38(6) No.514
  • 査読あり
• [雑誌論文] The interplay between neuroendocrine activity and psychological stress-induced exacerbation of allergic asthma (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyasaka T, Dobashi-Okuyama K, Takahashi T, Takayanagi M, Ohno I.
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 67 号: 1 ページ: 32-42
  • DOI: 10.1016/j.alit.2017.04.013
  • NAID: 130006322027
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 2．喘息と脳機能：新たな喘息phenotypeとしての精神的ストレス関連喘息 (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohno I.
  • 雑誌名: アレルギー 巻: 66 号: 3 ページ: 153-160
  • DOI: 10.15036/arerugi.66.153
  • NAID: 130006880292
  • ISSN: 0021-4884, 1347-7935
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neuropsychiatry phenotype in asthma: Psychological stress-induced alterations of the neuroendocrine-immune system in allergic airway inflammation (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohno I.
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 66 号: Supplement.1 ページ: S2-S8
  • DOI: 10.1016/j.alit.2017.06.005
  • NAID: 130006182306
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 気管支喘息の増悪に関与する新たな危険因子：μオピオイド受容体遺伝子(OPRM1) の1塩基多型［SNP; A118G (rs1799971)］ (2020)
  • 著者名/発表者名: 宮坂智充, 川上佳織, 中村豊, 宮田敏, 佐藤美希, 目時弘仁, 曽良一郎, 山内広平, 河野資, 下川宏明, 高柳元明, 高橋知子, 大野勲.
  • 学会等名: 第54回 東北アレルギー懇話会
• [学会発表] 気管支喘息増悪におけるTh2型免疫応答の亢進に関与するμオピオイド受容体一塩基多型 (2020)
  • 著者名/発表者名: 川上佳織, 宮坂智充, 中村豊, 宮田敏, 佐藤美希, 目時弘仁, 曽良一郎, 山内広平, 河野資, 下川宏明, 高柳元明, 高橋知子, 大野勲.
  • 学会等名: アレルギー・好酸球研究会2020
• [学会発表] The single nucleotide polymorphism (SNP) rs1799971 in the μ-opioid receptor gene (OPRM1) is a novel risk factor for asthma exacerbation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kaori Kawakami, Tomomitsu Miyasaka, Yutaka Nakamura, Satoshi Miyata, Miki Sato, Ichiro Sora, Hirohito Metoki, Kohei Yamauchi, Julie A. Blendy, Tasuku Kawano, Hiroaki Shimokawa, Tomoko Takahashi, Motoaki Takayanagi, Isao Ohno.
  • 学会等名: JSA/WAO Joint Congress 2020.
  • 国際学会
• [学会発表] 気管支喘息の増悪におけるμオピオイド受容体遺伝子一塩基多型の関与 (2020)
  • 著者名/発表者名: 川上佳織、宮坂智充、中村豊、宮田敏、目時弘仁、曽良一郎、山内広平、河野資、下川宏明、高柳元明、高橋知子、大野勲.
  • 学会等名: 第60回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] Sex-based difference in CD86 expression on CD103+ dendritic cells promotes female-predominant Th2 cytokine production during allergic asthma (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomomitsu Miyasaka, Chiaki Masuda, Kaori Kawakami, Jin-ichi Inokuchi, Tasuku Kawano, Kaori Dobashi-Okuyama, Motoaki Takayanagi, Tomoko Takahashi, and Isao Ohno.
  • 学会等名: 17th International Congress of Immunology
  • 国際学会
• [学会発表] Involvement of airway epithelial cells in dendritic cell activation leading to female-predominant Th2 cytokine production in allergic asthma (2019)
  • 著者名/発表者名: Kaori Kawakami, Tomomitsu Miyasaka, Chiaki Masuda, Tasuku Kawano, Tomoko Takahashi, Motoaki Takayanagi, and Isao Ohno.
  • 学会等名: 17th International Congress of Immunology
  • 国際学会
• [学会発表] 真菌オリゴDNAによる気管支喘息の制御とその免疫機序 (2019)
  • 著者名/発表者名: 鈴木柊伍、平田大実、宮坂智充、佐藤光、笠松純、石井恵子、川上佳織、高橋知子、大野勲、川上和義.
  • 学会等名: アレルギー・好酸球研究会2019
• [学会発表] 女性優位なTh2サイトカイン産生を担う樹状細胞の活性化に関与する気道上皮細胞の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 宮坂智充、川上佳織、増田千愛、河野資、高橋知子、高柳元明、大野勲.
  • 学会等名: アレルギー・好酸球研究会2019
• [学会発表] 気管支喘息増悪における好酸球数の増加に関与するμオピオイド受容体遺伝子一塩基多型 (2019)
  • 著者名/発表者名: 川上佳織、宮坂智充、中村豊、宮田敏、佐藤美希、目時弘仁、曽良一郎、山内広平、河野資、下川宏明、高柳元明、高橋知子、大野勲.
  • 学会等名: アレルギー・好酸球研究会2019
• [学会発表] 喘息モデルマウスに対する気管支肺胞上皮幹細胞を用いた治療効果についての検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 石井聖人、河野資、滝口迪瑠、高橋稜、木村諒、宮坂智充、松尾平、大野勲、高橋知子.
  • 学会等名: 第58回日本薬学会東北支部大会
• [学会発表] オピオイド受容体遺伝子一塩基多型が喘息病態に及ぼす影響の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 原田真裕美、宮坂智充、川上佳織、中村豊、宮田敏、佐藤美希、目時弘仁、曽良一郎、山内広平、河野資、下川宏明、高柳元明、高橋知子、大野勲.
  • 学会等名: 第58回日本薬学会東北支部大会
• [学会発表] 好中球・好酸球混合型喘息における精神的ストレスの関与～精神的ストレスによる免疫寛容の抑制とTh17細胞の分化誘導～. (2019)
  • 著者名/発表者名: 河野資、石井聖人、宮坂智充、大河原雄一、高柳元明、高橋知子、大野勲.
  • 学会等名: 第53回東北アレルギー懇話会
• [学会発表] 真菌より見出したオリゴDNAによるTh2免疫抑制を介した気管支喘息の制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 鈴木柊伍、平田大実、宮坂智充、佐藤光、笠松純、石井恵子、川上佳織、高橋知子、大野勲、川上和義.
  • 学会等名: 第68回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] 気管支喘息増悪におけるヒトμオピオイド受容体遺伝子一塩基多型の関与 (2019)
  • 著者名/発表者名: 川上佳織、宮坂智充、中村豊、宮田敏、佐藤美希、目時弘仁、曽良一郎、山内広平、河野資、下川宏明、高柳元明、高橋知子、大野勲.
  • 学会等名: 第68回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] 精神的ストレスが免疫寛容に及ぼす影響と喘息発症 (2019)
  • 著者名/発表者名: 河野資、大内竜介、石井聖人、宮坂智充、大河原雄一、高柳元明、高橋知子、大野勲.
  • 学会等名: 第68回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] 喘息気道炎症における樹状細胞の活性化に関与する気道上皮細胞の性差 (2019)
  • 著者名/発表者名: 川上佳織、宮坂智充、増田千愛、立崎史歩、中村豊、河野資、山内広平、高柳元明、高橋知子、大野勲.
  • 学会等名: 第59回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 気管支喘息の増悪におけるオピオイド受容体遺伝子一塩基多型の関与 (2019)
  • 著者名/発表者名: 川上佳織、宮坂智充、中村豊、宮田敏、佐藤美希、目時弘仁、鹿野さくら、曽良一郎、山内広平、河野資、下川宏明、高柳元明、高橋知子、大野勲.
  • 学会等名: 第1回日本アレルギー学会東北地方会
• [学会発表] 幼少期ストレスによる免疫寛容の抑制を介した喘息発症モデル (2019)
  • 著者名/発表者名: 大内竜介、河野資、宮坂智充、大河原雄一、高柳元明、高橋知子、大野勲.
  • 学会等名: 第1回日本アレルギー学会東北地方会
• [学会発表] 気管支肺胞上皮幹細胞 (Bronchioalveolar stem cells (BASCs)) の気管支喘息モデルマウスに対する効果の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 石井聖人、河野資、滝口迪瑠、柏原若奈、平泉花菜、鈴木涼平、佐藤美菜香、宮坂智充、松尾平、高柳元明、大野勲、高橋知子.
  • 学会等名: 第1回日本アレルギー学会東北地方会
• [学会発表] 女性ホルモン依存的IL-5産生の亢進に関与するCD103+樹状細胞の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮坂智充、増田千愛、川上佳織、河野資、井ノ口仁一、 高柳元明、高橋知子、大野勲.
  • 学会等名: 第58回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 気管支喘息における臨床病態の増悪に関与するμオピオイド受容体の一塩基多型 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮坂智充、佐藤美希、中村豊、宮田敏、目時弘仁、川上佳織、河野資、下川宏明、高柳元明、山内広平、高橋知子、大野勲.
  • 学会等名: 平成30年度東北医科薬科大学創薬研究センターシンポジウム
• [学会発表] 新規Toll-like receptor 9アゴニストによる喘息気道炎症抑制効果の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮坂智充，川上和義，石井恵子，奥山香織，佐藤光，川上佳織，増田千愛，佐藤佑樹，塩田哲也，野村俊樹，渡邉祐里絵，宮原杏奈，松本郁美，菅野恵美，丹野寛大，河野資，高柳元明，高橋知子，大野勲.
  • 学会等名: アレルギー・好酸球研究会2018
• [学会発表] 幼少期ストレスによる成人喘息発症モデル-幼少期ストレスによる免疫寛容の抑制- (2017)
  • 著者名/発表者名: 河野資, 大内竜介, 宮坂智充, 大河原雄一, 高柳元明, 高橋知子, 大野勲.
  • 学会等名: 第57回呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 精神的ストレスによる喘息発症モデル-精神的ストレスによる免疫寛容の抑制- (2017)
  • 著者名/発表者名: 河野資, 大内竜介, 宮坂智充, 大河原雄一, 高柳元明, 高橋知子, 大野勲.
  • 学会等名: 第66回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] The increased susceptibility to adult-onset asthma through the inhibition of the development of respiratory tolerance by early life stress. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tasuku Kawano, Ryusuke Ouchi, Tomomitsu Miyasaka, Yuichi Ohkawara Tomoko Takahashi, Motoaki Takayanagi, Isao Ohno.
  • 学会等名: 11th International Conference on Allergy, Asthma & Clinical Immunology
  • 国際学会
• [学会発表] Early life stress increased the risk of adult-onset asthma through the inhibition of the development of respiratory tolerance in a murine model. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tasuku Kawano, Ryusuke Ouchi, Tomomitsu Miyasaka, Yuichi Ohkawara, Motoaki Takayanagi,Tomoko Takahashi, Isao Ohno.
  • 学会等名: The 27th Congress of Interasma Japan / North Asia
  • 国際学会
• [学会発表] Involvement of sex-related functions of dendritic cells in female-predominant allergic inflammation in asthma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Chiaki Masuda, Tomomitsu Miyasaka, Kaori Dobashi-Okuyama, Tasuku Kawano, Inokuchi Jin-ichi, Tomoko Takahashi, Motoaki Takayanagi, Isao Ohno.
  • 学会等名: 1th International Conference on Allergy, Asthma & Clinical Immunology
  • 国際学会
• [学会発表] Sex-related differences in allergic asthma: possible involvement of CD103+ dendritic cells in enhanced Th2 cytokine production in females. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomomitsu Miyasaka, Chiaki Masuda, Kaori Kawakami, Jin-ichi Inokuchi, Tasuku Kawano, Motoaki Takayanagi, Tomoko Takahashi, Isao Ohno.
  • 学会等名: The 8th Congress of the International Society for Gender Medicine (IGM)
  • 国際学会
• [学会発表] 幼少期ストレスによる成人喘息発症モデル－幼少期ストレス曝露と免疫寛容－ (2017)
  • 著者名/発表者名: 河野資, 大内竜介, 宮坂智充, 大河原雄一, 高柳元明, 高橋知子, 大野勲.
  • 学会等名: アレルギー・好酸球研究会2017
• [備考] 東北医科薬科大学医学教育推進センター
  • URL: https://www.tohoku-mpu.ac.jp/medicine/lab/medical_education_center/
• [備考] 東北医科薬科大学医学部医学教育推進センターホームページ
  • URL: http://www.tohoku-mpu.ac.jp/medicine/education_center/