特発性肺線維症に対する肺胞マクロファージ特異的抗IGF-1抗体療法の試み

• 研究課題/領域番号: 17K09634
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 独立行政法人国立病院機構東京病院(臨床研究部)
• 研究代表者: 大田 健 独立行政法人国立病院機構東京病院(臨床研究部), 臨床研究部, 名誉院長 (30160500)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: IGF-1 / 肺線維芽細胞 / マクロファージ / 特発性肺線維症 / linsitinib / CpG / 生体分子 / 抗体療法

研究成果の概要

本研究の目的は、正常ヒト肺線維芽細胞(NHLF)に対する肺胞マクロファージ由来IGF-1の作用を明らかにすることとした。まず、ヒト末梢血から純化した単球からマクロファージに分化させる方法、および単芽球様細胞株U937細胞をマクロファージに分化させる方法を確立した。それらの細胞によるIGF-1の産生を確認した上で、NHLFと共培養する系、マクロファージ培養上清を添加しNHLFを培養する系を確立した。抗IGF-1抗体およびIGF-1レセプター阻害薬であるLinsitinibを加え、共培養あるいはマクロファージ培養上清を加えてNHLFを培養すると、培養上清中の炎症性サイトカイン値が有意に低下した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

IPFの根本治療は肺移植しか存在しないことから、IPFは呼吸器診療において最も新規治療薬の開発が待たれている疾患の一つであると言える。本研究から、マクロファージ由来のIGF-1が肺線維芽細胞に直接作用し、サイトカイン産生を誘導することが判明したが、IGF-1は肺以外にも生体維持機構で重要な役割を演じるため、治療標的にしにくい現状がある。本研究から、IGF-1がマクロファージ由来と考えられ、治療標的細胞を肺胞マクロファージに絞った上で治療標的にしうる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Methotrexate-associated Lymphoproliferative Disorder: A Rare Differential Diagnosis of Wheezes (2019)
  • 著者名/発表者名: Ujino Mariko、Miyoshi Shoki、Sugimoto Naoya、Arai Hidenori、Ota Yasunori、Sasajima Yuko、Kawamura Masafumi、Nagase Hiroyuki、Yamaguchi Masao、Ohta Ken
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 58 号: 12 ページ: 1759-1764
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.2080-18
  • NAID: 130007663656
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2019-06-15
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-9 Blockade Suppresses Silica-induced Lung Inflammation and Fibrosis in Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto Naoya、Suzukawa Maho、Nagase Hiroyuki、Koizumi Yuta、Ro Shoki、Kobayashi Konomi、Yoshihara Hisanao、Kojima Yasuhiro、Kamiyama-Hara Asae、Hebisawa Akira、Ohta Ken
  • 雑誌名: American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 巻: 60 号: 2 ページ: 232-243
  • DOI: 10.1165/rcmb.2017-0287oc
  • 査読あり
• [雑誌論文] Allergy to carminic acid: in vitro evidence of involvement of protein-binding hapten (2019)
  • 著者名/発表者名: Osumi Mika、Yamaguchi Masao、Sugimoto Naoya、Suzukawa Maho、Arai Hidenori、Akiyama Hiroshi、Nagase Hiroyuki、Ohta Ken
  • 雑誌名: Asia Pacific Allergy 巻: 9 号: 1 ページ: e2-e2
  • DOI: 10.5415/apallergy.2019.9.e2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Asthma exacerbations in patients with asthma and rhinitis: Factors associated with asthma exacerbation and its effect on QOL in patients with asthma and rhinitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohta Ken、Tanaka Hiroshi、Tohda Yuji、Kohrogi Hirotsugu、Chihara Junichi、Sakakibara Hiroki、Adachi Mitsuru、Tamura Gen
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 68 号: 4 ページ: 470-477
  • DOI: 10.1016/j.alit.2019.04.008
  • NAID: 130007733165
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • 査読あり
• [雑誌論文] Secretory immunoglobulin A induces human lung fibroblasts to produce inflammatory cytokines and undergo activation (2019)
  • 著者名/発表者名: Arakawa S.、Suzukawa M.、Watanabe K.、Kobayashi K.、Matsui H.、Nagai H.、Nagase T.、Ohta K.
  • 雑誌名: Clinical & Experimental Immunology 巻: 195 号: 3 ページ: 287-301
  • DOI: 10.1111/cei.13253
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exacerbation of chronic pulmonary aspergillosis was associated with a high rebleeding rate after bronchial artery embolization (2019)
  • 著者名/発表者名: Ando Takahiro、Kawashima Masahiro、Masuda Kimihiko、Takeda Keita、Okuda Kenichi、Suzuki Junko、Ohshima Nobuharu、Horibe Mitsuko、Tamura Atsuhisa、Nagai Hideaki、Matsui Hirotoshi、Ohta Ken
  • 雑誌名: Respiratory Investigation 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 260-267
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2018.12.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Resequencing Study Confirms Host Defense and Cell Senescence Gene Variants Contribute to the Risk of Idiopathic Pulmonary Fibrosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Moore C, Blumhagen Z, Yang V,Walts A, Powers J, Walker T, Bishop M, Russell P, Vestal B, Cardwell J, Markin CR, Mathai SK, Schwarz MI, Steele MP, Lee J, Brown KK, Loyd JE, Crapo JD, Silverman EK, Cho MH, et al.
  • 雑誌名: American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 巻: 印刷中 号: 2 ページ: 199-208
  • DOI: 10.1164/rccm.201810-1891oc
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Adherence to treatment in allergic rhinitis using mobile technology. The MASK Study (2019)
  • 著者名/発表者名: Menditto Enrica、Costa Elisio、Midao Luis、et al.
  • 雑誌名: Clinical & Experimental Allergy 巻: 49 号: 4 ページ: 442-460
  • DOI: 10.1111/cea.13333
  • 査読あり
• [雑誌論文] Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) Phase 4 (2018): Change management in allergic rhinitis and asthma multimorbidity using mobile technology (2019)
  • 著者名/発表者名: Bousquet Jean、Hellings Peter W.、Agache Ioana、et al.
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: 143 号: 3 ページ: 864-879
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2018.08.049
  • 査読あり
• [雑誌論文] ARIA pharmacy 2018 “Allergic rhinitis care pathways for community pharmacy” (2019)
  • 著者名/発表者名: Bosnic‐Anticevich Sinthia、Costa Elisio、Menditto Enrica、Ohta Ken,et al.
  • 雑誌名: Allergy 巻: 印刷中 号: 7 ページ: 1219-1236
  • DOI: 10.1111/all.13701
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pulmonary Adenocarcinoma, Harboring Both an <i>EGFR</i> Mutation and <i>ALK</i> Rearrangement, Presenting a Stable Disease to Erlotinib and a Partial Response to Alectinib (2018)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama Akira、Tamura Atsuhisa、Miyakawa Kazuko、Kusaka Kei、Shimada Masahiro、Hirose Takashi、Matsui Hirotoshi、Kitani Masashi、Hebisawa Akira、Ohta Ken
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 57 号: 16 ページ: 2377-2382
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.0383-17
  • NAID: 130007434724
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2018-08-15
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-interleukin 5 antibody is effective for not only severe asthma and eosinophilic pneumonia but also eosinophilic bronchiolitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomyo Fuminori、Sugimoto Naoya、Kawamoto Masashi、Nagase Hiroyuki、Yamaguchi Masao、Ohta Ken
  • 雑誌名: Respirology Case Reports 巻: 7 号: 2
  • DOI: 10.1002/rcr2.397
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical Features and Prognosis of Nontuberculous Mycobacterial Pleuritis (2018)
  • 著者名/発表者名: Ando Takahiro、Kawashima Masahiro、Matsui Hirotoshi、Takeda Keita、Sato Ryota、Ohshima Nobuharu、Nagai Hideaki、Kitani Masashi、Hebisawa Akira、Ohta Ken
  • 雑誌名: Respiration 巻: 96 号: 6 ページ: 507-513
  • DOI: 10.1159/000490548
  • 査読あり
• [雑誌論文] Real-world safety and efficacy of omalizumab in patients with severe allergic asthma: A long-term post-marketing study in Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Adachi Mitsuru、Kozawa Masanari、Yoshisue Hajime、Lee Milligan Ki、Nagasaki Makoto、Sasajima Takayoshi、Miyamoto Terumasa、Ohta Ken
  • 雑誌名: Respiratory Medicine 巻: 141 ページ: 56-63
  • DOI: 10.1016/j.rmed.2018.06.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] A successful pembrolizumab treatment case of lung adenocarcinoma after becoming resistant to ALK-TKI treatment due to G1202R mutation (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimada Masahiro、Tamura Atsuhisa、Yokosuka Kyoko、Kusaka Kei、Matsui Hirotoshi、Nagai Hideaki、Ohta Ken
  • 雑誌名: Respiratory Investigation 巻: 56 号: 4 ページ: 365-368
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2018.04.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of Siglec-8 is regulated by interleukin-5, and serum levels of soluble Siglec-8 may predict responsiveness of severe eosinophilic asthma to mepolizumab (2018)
  • 著者名/発表者名: Arakawa Sayaka、Suzukawa Maho、Ohshima Nobuharu、Tashimo Hiroyuki、Asari Isao、Matsui Hirotoshi、Kobayashi Nobuyuki、Shoji Shunsuke、Nagase Takahide、Ohta Ken
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 67 号: Supplement.1 ページ: S41-S44
  • DOI: 10.1016/j.alit.2018.03.006
  • NAID: 130007485210
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy and safety of benralizumab in Japanese patients with severe, uncontrolled eosinophilic asthma (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohta Ken、Adachi Mitsuru、Tohda Yuji、Kamei Tadashi、Kato Motokazu、Mark Fitzgerald J.、Takanuma Masayuki、Kakuno Tadahiro、Imai Nobuyuki、Wu Yanping、Aurivillius Magnus、Goldman Mitchell
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 67 号: 2 ページ: 266-272
  • DOI: 10.1016/j.alit.2017.10.004
  • NAID: 130006721707
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • 査読あり
• [雑誌論文] Baseline serum CXCL10 and IL-12 levels may predict severe asthmatics' responsiveness to omalizumab. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzukawa M, Matsumoto H, et al.
  • 雑誌名: Respir Med 巻: 134 ページ: 95-102
  • DOI: 10.1016/j.rmed.2017.12.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antibody therapy for the management of severe asthma with eosinophilic inflammation (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohta Ken、Nagase Hiroyuki、Suzukawa Maho、Ohta Shin
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 29 号: 7 ページ: 337-343
  • DOI: 10.1093/intimm/dxx045
  • 査読あり
• [学会発表] 高用量ICS/LABAでコントロール不良な日本人喘息患者を対象としたベンラリズマブの有効性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大田 健
  • 学会等名: 第58回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] EPD2-4 Benralizumab Reduces Exacerbations in Japanese Patients With Severe, Uncontrolled Asthma : Subgroup Analysis of the CALIMA Trial (2017)
  • 著者名/発表者名: Ken Ohta
  • 学会等名: 第５７回日本呼吸器学会学術講演会
• [図書] アレルギーの臨床 (0285-6379)39巻1号 内服及び吸入用のセフェム系抗菌薬がアナフィラキシーの原因と考えられた一例(原著論文/症例報告) (2019)
  • 著者名/発表者名: 酒瀬川 裕一, 小林 このみ, 小泉 佑太, 田中 祐輔, 三好 昭暉, 杉本 直也, 倉持 美知雄, 新井 秀宜, 長瀬 洋之, 山口 正雄, 大田 健
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: (株)北隆館
• [図書] アレルギーの臨床 (0285-6379)38巻9号 「特集/アレルギー疾患における最新の治療」に寄せる 重症喘息の治療コンセプト(解説) (2018)
  • 著者名/発表者名: 大田 健, 佐々木 絢子, 江本 夏伯
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: (株)北隆館
• [図書] アレルギーの臨床 (0285-6379)38巻6号 【アレルギーマーチ予防の考え方】 反復する腹痛を主訴とする遺伝性血管性浮腫の1例(原著論文/症例報告/特集) (2018)
  • 著者名/発表者名: 三好 昭暉[路], 小林 このみ, 新井 秀宜, 長瀬 洋之, 山口 正雄, 大田 健
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: (株)北隆館
• [図書] 保険診療 (0385-8588)73巻7号 こうして医療機関を変えてきた!療養所を母体とする公的病院の一般病院への転換と経営改善への道のり(4)(解説) (2018)
  • 著者名/発表者名: 大田 健
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: (株)医学通信社
• [図書] 保険診療 (0385-8588)73巻6号 こうして医療機関を変えてきた! 療養所を母体とする公的病院の一般病院への転換と経営改善への道のり(3)(解説) (2018)
  • 著者名/発表者名: 大田 健
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: (株)医学通信社
• [図書] 総合診療 (2188-8051)28巻8号 【80歳からの診療スタンダードUp to Date-Silver Standard】80歳以上の高齢者の外来診療 ここがポイント! COPD/喘息診療スタンダードUp to Date(解説/特集) (2018)
  • 著者名/発表者名: 大田 健
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: (株)医学書院