非小細胞肺癌における抗癌薬耐性化の克服を目指したヒストン修飾酵素阻害療法の開発

• 研究課題/領域番号: 17K09639
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 木下 一郎 北海道大学, 大学病院, 教授 (40343008)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: ヒストン修飾 / 脱メチル化酵素 / JARID1 / PBIT / 肺癌 / EGFR / 薬剤耐性 / エピゲノム / ヒストン修飾酵素 / 分子標的薬 / 抗癌薬耐性 / EZH2

研究成果の概要

ヒストン脱メチル化酵素JARID1a/bの阻害薬PBITは、癌幹様細胞を減少させ、薬剤耐性細胞の抗がん薬感受性を回復させた。さらに、PBITはEGFR阻害薬感受性細胞において、FRA1転写因子のプロモーター領域のヒストンH3K4の脱メチル化を抑制し、EGFR阻害薬によるFRA1の発現の低下を解除し、分泌シグナルのネットワーク（セクレトーム）を変化させることで、EGFR阻害薬耐性細胞の出現・増殖を抑制した。JARID1阻害薬はNSCLCのEGFR阻害薬を含む抗がん薬の耐性化を克服する新たな治療戦略となる可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ドライバー遺伝子変異を標的にした分子標的治療の進歩が著しいが、肺癌をはじめとする固形癌では最終的に薬剤耐性が出現し、進行肺癌の克服のためには新たなブレイクスルーが必要である。ヒストン脱メチル化酵素JARID1a/b阻害薬は、癌幹様細胞の減少に加え、抗がん薬感受性細胞の分泌シグナルのネットワーク（セクレトーム）を変化させることにより、抗がん薬耐性化を克服することが示され、肺癌の新たな治療戦略となる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Evaluating the immunoproteasome as a potential therapeutic target in cisplatin-resistant small cell and non-small cell lung cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Shoji T, Kikuchi E, Kikuchi J, Takashima Y, Furuta M, Takahashi H, Tsuji K, Maeda M, Kinoshita I, Dosaka-Akita H, Sakakibara-Konishi J, Konno S
  • 雑誌名: Cancer Chemother Pharmacol 巻: in print 号: 5 ページ: 843-853
  • DOI: 10.1007/s00280-020-04061-9
  • NAID: 120007032615
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bromodomain and extraterminal domain inhibition synergizes with WEE1‐inhibitor AZD1775 effect by impairing nonhomologous end joining and enhancing DNA damage in nonsmall cell lung cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Takashima Yuta、Kikuchi Eiki、Kikuchi Junko、Suzuki Motofumi、Kikuchi Hajime、Maeda Makie、Shoji Tetsuaki、Furuta Megumi、Kinoshita Ichiro、Dosaka‐Akita Hirotoshi、Sakakibara‐Konishi Jun、Konno Satoshi
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: 146 号: 4 ページ: 1114-1124
  • DOI: 10.1002/ijc.32515
  • NAID: 120006958367
  • 査読あり
• [雑誌論文] DLL3 regulates the migration and invasion of small cell lung cancer by modulating Snail (2019)
  • 著者名/発表者名: Furuta Megumi、Kikuchi Hajime、Shoji Tetsuaki、Takashima Yuta、Kikuchi Eiki、Kikuchi Junko、Kinoshita Ichiro、Dosaka‐Akita Hirotoshi、Sakakibara‐Konishi Jun
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: in print 号: 5 ページ: 1599-1608
  • DOI: 10.1111/cas.13997
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Numb has distinct function in lung adenocarcinoma and squamous cell carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi Hajime、Sakakibara-Konishi Jun、Furuta Megumi、Kikuchi Eiki、Kikuchi Junko、Oizumi Satoshi、Hida Yasuhiro、Kaga Kichizo、Kinoshita Ichiro、Dosaka-Akita Hirotoshi、Nishimura Masaharu
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 50 ページ: 29379-29391
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25585
  • 査読あり
• [雑誌論文] A phase II study of carboplatin, pemetrexed, and bevacizumab followed by erlotinib and bevacizumab maintenance for non-squamous non-small cell lung cancer with wild-type EGFR (HOT1101) (2018)
  • 著者名/発表者名: Takashina T, Asahina H, Oizumi S, Yamada N, Harada M, Takamura K, Yokouchi H, Harada T, Honjo O, Ogi T, Morikawa N, Kinoshita I, Honda R, Nakano K, Kanazawa K, Amano T, Dosaka-Akita H, Isobe H, Nishimura M
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 23 号: 6 ページ: 1060-1069
  • DOI: 10.1007/s10147-018-1318-z
  • NAID: 120006651802
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinicopathologic Features and Immune Microenvironment of Non?Small-cell Lung Cancer With Primary Resistance to Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors (2018)
  • 著者名/発表者名: Takashima Yuta、Sakakibara-Konishi Jun、Hatanaka Yutaka、Hatanaka Kanako C.、Ohhara Yoshihito、Oizumi Satoshi、Hida Yasuhiro、Kaga Kichizo、Kinoshita Ichiro、Dosaka-Akita Hirotoshi、Matsuno Yoshihiro、Nishimura Masaharu
  • 雑誌名: Clinical Lung Cancer 巻: 19 号: 4 ページ: 352-359
  • DOI: 10.1016/j.cllc.2018.02.004
  • NAID: 120006649179
  • 査読あり
• [雑誌論文] Updated survival outcomes of NEJ005/TCOG0902: a randomised phase II study of concurrent versus sequential alternating gefitinib and chemotherapy in previously untreated non-small cell lung cancer with sensitive EGFR mutations. (2018)
  • 著者名/発表者名: Oizumi S, Sugawara S, Minato K, Harada T, Inoue A, Fujita Y, Maemondo M, Watanabe S, Ito K, Gemma A, Demura Y, Fukumoto S, Isobe H, Kinoshita I, Morita S, Kobayashi K, Hagiwara K, Aiba K, Nukiwa T.
  • 雑誌名: ESMO Open 巻: 3(2) 号: 2 ページ: e000313-e000313
  • DOI: 10.1136/esmoopen-2017-000313
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A randomized phase II trial of erlotinib vs. S-1 as a third- or fourth-line therapy for patients with wild-type EGFR non-small cell lung cancer (HOT1002) (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikezawa Y, Asahina H, Oizumi S, Watanabe M, Takamura K, Kawai Y, Yamada N, Harada T, Kinoshita I, Fujita Y, Miyauchi E, Ogi T, Amano T, Furuta M, Sakakibara-Konishi J, Nishihara H, Dosaka-Akita H, Isobe H, Nishimura M; Hokkaido Lung Cancer Clinical Study Group
  • 雑誌名: Cancer Chemother Pharmacol 巻: 80 号: 5 ページ: 955-963
  • DOI: 10.1007/s00280-017-3432-4
  • NAID: 120006533131
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] ヒストン脱メチル化酵素JARID1阻害薬による非小細胞肺癌細胞のEGFR-TKI耐性化の抑制 (2019)
  • 著者名/発表者名: 有賀 伸, 木下 一郎, 菊地 順子, 清水 康, 秋田 弘俊,
  • 学会等名: 第60回日本肺癌学会学術集会
• [学会発表] JARID1 family inhibitor reduces generation of drug resistant EGFR-mutation positive lung cancer cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Ariga S, Kinoshita I, Kikuchi J, Shimizu S, Dosaka-Akita H
  • 学会等名: 110th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research
  • 国際学会
• [学会発表] JARID1ファミリー阻害薬はEGFR変異陽性肺癌細胞株の薬剤耐性化を緩和する (2018)
  • 著者名/発表者名: 有賀 伸, 木下 一郎, 菊地 順子, 清水 康, 秋田 弘俊
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] A phase II study of trastuzumab monotherapy in pretreated patients with non-small cell lung cancers (NSCLCs) harboring HER2 alterations: HOT1303-B trial (2018)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita I, Goda T, Watanabe K, Maemondo M, Oizumi S, Amano T, Hatanaka Y, Matsuno Y, Nishihara H, Asahina H, Harada T, Goto K, Isobe H, Nishimura M, Dosaka-Akita H
  • 学会等名: European Society for Medical Oncology 2018 Congress
  • 国際学会
• [学会発表] JARIDファミリー阻害薬の非小細胞肺癌細胞株に対する効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 有賀伸、木下一郎、菊地順子、清水康、秋田弘俊
  • 学会等名: 第58回日本肺癌学会学術集会