「オンタイム法」による分子標的薬剤の耐性予測と耐性機序の解明へのアプローチ

• 研究課題/領域番号: 17K09641
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 石沢 興太 東北大学, 東北メディカル・メガバンク機構, 非常勤講師 (60400313)
• 研究分担者: 堀井 明 東北大学, 医学系研究科, 名誉教授 (40249983) ; 三森 隆広 国立研究開発法人理化学研究所, 革新知能統合研究センター, 研究員 (40760161) ; 桜田 晃 東北大学, 加齢医学研究所, 准教授 (60360872)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 肺がん / 胸水 / EGFR / 薬剤耐性 / TKI / 多様性 / ゼノングラフト / FACS / Cell sorting / EGFR mutation / 肺癌 / トランスレーションナルリサーチ / がん性胸水 / がんゲノム / ドライバーニューテーション / ガンゲノム / ビックデータ

研究成果の概要

研究期間中に肺がん患者の癌性胸水検体を集取した。集取した検体を用いて、 胸水から細胞を効率よく回収する方法を確立し、正常生細胞とがん細胞をセルソーターで分離する方法をも確立した。この事により細胞表面マーカーCD326とCD45を用いて、がん細胞をサブグループに分けることができるようになった。その結果、従来想定されていなかったCD４５陽性・CD326陽性（CD326+/CD45+DPC）の細胞集団を発見した。これらのがん細胞にはEGFR変異を有することを確認し、がん細胞の多様性があることを確認した。また、この新規の細胞集団の多寡が肺がん患者の治療効果と予後に影響を及ぼす可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

申請者は無血清培養の「オンタイム法」を開発した。がん細胞を不死化する必要がなく、患者の病態を反映するがん細胞を入手できるようになった。NOGマウスを使ったゼノングラフ(PDX)と併用することで約90%近い成功率で患者由来の細胞株を樹立することが可能になった。
トランスレーションナルリサーチとして研究成果を迅速に患者治療にフィードバック可能である。究極的には患者ごとの細胞株(薬剤非耐性株、耐性株)を制作し、安定供給する事で患者本人の癌細胞株を蓄積し、セルバンク化することが可能である。これらの研究資源は患者本人の治療のみならず、さらなる治療薬の開発研究にも有用である。

研究成果

• [国際共同研究] Toronto University/Princess Margaret Hospital(カナダ)
• [雑誌論文] Retrospective study revealed that Zn relate to improvement of swallowing function in the older adults (2021)
  • 著者名/発表者名: Seki Yumika、Ishizawa Kota、Akaishi Tetsuya、Abe Michiaki、Okamoto Koji、Tanaka Junichi、Arita Ryutaro、Takayama Shin、Kikuchi Akiko、Miyazaki Mariko、Harigae Hideo、Sato Mayumi、Hoshi Masaya、Hatsugai Kazuaki、Ishii Tadashi
  • 雑誌名: BMC Geriatrics 巻: 21 号: 1 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1186/s12877-021-02224-8
• [雑誌論文] RET inhibition in novel patient-derived models of RET-fusion positive lung adenocarcinoma reveals a role for MYC upregulation (2020)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Odintsov I, Smith RS, Ishizawa K, Liu AJW, Delasos L, Kurzatkowski C, Tai H, Gladstone E, Vojnic M, Kohsaka S, Suzawa K, Liu Z, Kunte S, Mattar MS, Khodos I, Davare MA, Drilon A, Cheng E, Stanchina E, Ladanyi M, Somwar R
  • 雑誌名: Dis Model Mech 巻: － 号: 2 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1242/dmm.047779
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic and epigenetic aberrations of ABCB1 synergistically boost the acquisition of taxane resistance in esophageal squamous cancer cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Sumarpo Anton、Ito Kazuma、Saiki Yuriko、Ishizawa Kota、Wang Ruobing、Chen Na、Sunamura Makoto、Horii Akira
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 526 号: 3 ページ: 586-591
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.03.114
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide association study identifies new loci for albuminuria in the Japanese population (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Okuda, Koji Okamoto, Michiaki Abe, Kota Ishizawa, Satoshi Makino, Osamu Tanabe, Junichi Sugawara, Atsushi Hozawa, Kozo Tanno, Makoto Sasaki, Gen Tamiya, Masayuki Yamamoto, Sadayoshi Ito, Tadashi Ishii
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1007/s10157-020-01884-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A 29-year-old Woman with Recurrent Pregnancy-induced Hypertension Based on Vascular Compression of the Medulla Oblongata (2019)
  • 著者名/発表者名: Akaishi Tetsuya、Kiyomoto Hideyasu、Abe Michiaki、Okuda Hiroshi、Ishizawa Kota、Endo Toshiki、Miyata Masahiro、Nakayama Keisuke、Ito Sadayoshi、Tominaga Teiji、Ishii Tadashi
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 58 号: 15 ページ: 2257-2261
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.2382-18
  • NAID: 130007686858
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2019-08-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD45+CD326+ Cells are Predictive of Poor Prognosis in Non?Small Cell Lung Cancer Patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishizawa Kota、Yamanaka Mie、Saiki Yuriko、Miyauchi Eisaku、Fukushige Shinichi、Akaishi Tetsuya、Asao Atsuko、Mimori Takahiro、Saito Ryota、Tojo Yutaka、Yamashita Riu、Sakurada Akira、Pham Nhu-An、Okada Yoshinori、Ishii Tadashi、Ishii Naoto、Kobayashi Seiichi、Ichinose Masakazu、Tsao Ming-Sound、Horii Akira
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 25 号: 22 ページ: 6756-6763
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-19-0545
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] MA18.02 S100A10 Upregulation Associates with Poor Prognosis in Lung Squamous Cell Carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato K.、Saiki Y.、Arai K.、Ishizawa K.、Fukushige S.、Sakurada A.、Okada Y.、Horii A.
  • 雑誌名: Journal of Thoracic Oncology 巻: 14 号: 10 ページ: S321-S322
  • DOI: 10.1016/j.jtho.2019.08.647
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of SNAIL in accompanying PanIN is a key prognostic indicator in pancreatic ductal adenocarcinomas (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara Sho、Saiki Yuriko、Ishizawa Kota、Fukushige Shinichi、Yamanaka Mie、Sato Masaki、Ishida Masaharu、Motoi Fuyuhiko、Unno Michiaki、Horii Akira
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 8 号: 4 ページ: 1671-1678
  • DOI: 10.1002/cam4.2016
  • 査読あり
• [雑誌論文] High glucose level and angiotensin II type 1 receptor stimulation synergistically amplify oxidative stress in renal mesangial cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Akaishi Tetsuya、Abe Michiaki、Okuda Hiroshi、Ishizawa Kota、Abe Takaaki、Ishii Tadashi、Ito Sadayoshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 5214-5220
  • DOI: 10.1038/s41598-019-41536-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influence of renal function and demographic data on intrarenal Doppler ultrasonography (2019)
  • 著者名/発表者名: Abe Michiaki、Akaishi Tetsuya、Miki Takashi、Miki Mika、Funamizu Yasuharu、Araya Kaori、Ishizawa Kota、Takayama Shin、Takase Kei、Abe Takaaki、Ishii Tadashi、Ito Sadayoshi
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 14 号: 8 ページ: 0221244-0221244
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0221244
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein‐losing gastroenteropathy with severe hypoalbuminemia associated with Sj?gren’s syndrome: A case report and review of the literature (2019)
  • 著者名/発表者名: Akaishi Tetsuya、Yasaka Ken、Abe Michiaki、Fujii Hiroshi、Watanabe Mika、Shirai Tsuyoshi、Ishizawa Kota、Takayama Shin、Kagaya Yutaka、Harigae Hideo、Ishii Tadashi
  • 雑誌名: Journal of General and Family Medicine 巻: 21 号: 1 ページ: 24-28
  • DOI: 10.1002/jgf2.281
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sensitivity and specificity of meningeal signs in patients with meningitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Akaishi Tetsuya、Kobayashi Junpei、Abe Michiaki、Ishizawa Kota、Nakashima Ichiro、Aoki Masashi、Ishii Tadashi
  • 雑誌名: Journal of General and Family Medicine 巻: 20 号: 5 ページ: 193-198
  • DOI: 10.1002/jgf2.268
  • 査読あり
• [雑誌論文] The human central nervous system discharges carbon dioxide and lactic acid into the cerebrospinal fluid (2019)
  • 著者名/発表者名: Akaishi Tetsuya、Onishi Eiko、Abe Michiaki、Toyama Hiroaki、Ishizawa Kota、Kumagai Michio、Kubo Ryosuke、Nakashima Ichiro、Aoki Masashi、Yamauchi Masanori、Ishii Tadashi
  • 雑誌名: Fluids and Barriers of the CNS 巻: 16 号: 1 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1186/s12987-019-0128-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] S100A10 upregulation associates with poor prognosis in lung squamous cell carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato Kimiaki、Saiki Yuriko、Arai Kazumori、Ishizawa Kota、Fukushige Shinichi、Aoki Kenko、Abe Jiro、Takahashi Satomi、Sato Ikuro、Sakurada Akira、Okada Yoshinori、Horii Akira
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 505 号: 2 ページ: 466-470
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.09.118
• [雑誌論文] A Novel <i>SDHB </i>IVS2-2A&gt;C Mutation Is Responsible for Hereditary Pheochromocytoma/Paraganglioma Syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka Mie、Shiga Kiyoto、Fujiwara Sho、Mizuguchi Yasuhiko、Yasuda Sari、Ishizawa Kota、Saiki Yuriko、Higashi Kenjiro、Ogawa Takenori、Kimura Noriko、Horii Akira
  • 雑誌名: The Tohoku Journal of Experimental Medicine 巻: 245 号: 2 ページ: 99-105
  • DOI: 10.1620/tjem.245.99
  • NAID: 130007398139
  • ISSN: 0040-8727, 1349-3329
• [雑誌論文] Targeting the Differential Addiction to Anti-apoptotic BCL-2 Family for Cancer Therapy (2017)
  • 著者名/発表者名: Akane Inoue-Yamauchi, Paul Jeng, Kwanghee Kim, Hui-Chen Chen, Kota Ishizawa, Sylvia Jebiwott , Maria Pietanza, Mark Kris, James Hsieh, Emily Cheng.
  • 雑誌名: Nature Communication 巻: 8 号: 1 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1038/ncomms16078
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] S100A10 Upregulation Associates with Poor Prognosis in Lung Squamous Cell Carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuriko Saiki, Kimiaki Sato, Kazumori Arai, Kota Ishizawa, Shinichi Fukushige, Kenko Aoki, Jiro Abe, Satomi Takahashi, Ikuro Sato, Akira Sakurada, Yoshinori Okada, Akira Horii.
  • 学会等名: AACR-JCA Joint conference,
  • 国際学会
• [学会発表] Mutation Analyses of Four Japanese Pedigrees with Hereditary Pheochromocytoma/Paraganlioma Syndrome (HPPS). (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka M, Ishizawa K, Horii A,
  • 学会等名: ASHG, 2018 (2814W)
  • 国際学会
• [学会発表] MDM2 Amplification Mediates Resistance to Cabozantinib in RET-Rearranged Lung Cancers (2017)
  • 著者名/発表者名: Kota Ishizawa
  • 学会等名: The 76th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association