アポトーシス抵抗性に起因する変異型選択的EGFR-TKI耐性克服治療の開発

• 研究課題/領域番号: 17K09649
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 竹内 伸司 金沢大学, 附属病院, 講師 (90565384)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: EGFR変異 / 非小細胞肺癌 / アポトーシス / Osimertinib / HDAC阻害薬 / EGFR変異肺がん / BIM遺伝子多型 / HDAC3 / 癌 / トランスレーショナルリサーチ

研究成果の概要

EGFR変異肺癌において、BIM遺伝子多型を有するとEGFR-TKIによるアポトーシスに抵抗性を示す。本研究では、変異型選択的EGFR-TKIであるOsimertinibの耐性にBIM遺伝子多型が影響するか検討し、HDAC阻害薬であるVorinostatの併用効果について解析を行った。BIM遺伝子多型を有するEGFR変異肺癌細胞はOsimertinibによるアポトーシス誘導に抵抗性を示し、Vorinostat併用によりアポトーシスが誘導されることが明らかになった。さらに、このVorinostatの効果にはHDAC3阻害活性が重要であり、HDAC3選択的阻害薬の開発が有望であることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

BIM遺伝子多型は少量の血液で解析が可能で、患者への侵襲が少なく、簡便かつ正確に解析することができるため、薬剤耐性のバイオマーカーとして非常に有望である。本研究により、EGFR変異肺癌の標準治療であるOsimertinibの耐性にもBIM遺伝子多型が影響しており、HDAC阻害薬であるVorinostat併用治療が有効であることが示唆された。今後、BIM遺伝子多型をバイオマーカーとしたHDAC阻害薬併用治療の臨床開発が進むことが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Phase I study of vorinostat with gefitinib in BIM deletion polymorphism/epidermal growth factor receptor mutation double-positive lung cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shinji Takeuchi, Tetsunari Hase, et al.
  • 雑誌名: Cancer science 巻: 111 号: 2 ページ: 561-570
  • DOI: 10.1111/cas.14260
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Resminostat, a histone deacetylase inhibitor, circumvents tolerance to EGFR inhibitors in EGFR-mutated lung cancer cells with <i>BIM</i> deletion polymorphism (2020)
  • 著者名/発表者名: Arai S, Yano S, et al.
  • 雑誌名: The Journal of Medical Investigation 巻: 67 号: 3.4 ページ: 343-350
  • DOI: 10.2152/jmi.67.343
  • NAID: 130007936892
  • ISSN: 1343-1420, 1349-6867
  • 査読あり
• [雑誌論文] Osimertinib Overcomes Alectinib Resistance Caused by Amphiregulin in a Leptomeningeal Carcinomatosis Model of ALK-Rearranged Lung Cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sachiko Arai, Shinji Takeuchi, Koji Fukuda, Hirokazu Taniguchi, Akihiro Nishiyama, Azusa Tanimoto, Miyako Satouchi, Kaname Yamashita, Koshiro Ohtsubo, Shigeki Nanjo, Toru Kumagai, Ryohei Katayama, Makoto Nishio, Mei-Mei Zheng, Yi-Long Wu, Hiroshi Nishihara, Takushi Yamamoto, Mitsutoshi Nakada, Seiji Yano
  • 雑誌名: Journal of thoracic oncology 巻: 15 号: 5 ページ: 752-765
  • DOI: 10.1016/j.jtho.2020.01.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Epithelial-to-Mesenchymal Transition Is a Mechanism of ALK Inhibitor Resistance in Lung Cancer Independent of ALK Mutation Status. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukuda K, Takeuchi S,Yano S, et al.
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 79(7) 号: 7 ページ: 1658-1670
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-18-2052
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Notch3-dependent β-catenin signaling mediates EGFR TKI drug persistence in EGFR mutant NSCLC. (2018)
  • 著者名/発表者名: Arasada RR, Shilo K, Yamada T, Zhang J, Yano S, Ghanem R, Wang W, Takeuchi S, Fukuda K, Katakami N, Tomii K, Ogushi F, Nishioka Y, Talabere T, Misra S, Duan W, Fadda P, Rahman MA, Nana-Sinkam P, Evans J, Amann J, Tchekneva EE, Dikov MM, Carbone DP.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 9 号: 1 ページ: 3198-3198
  • DOI: 10.1038/s41467-018-05626-2
  • NAID: 120006949473
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Taniguchi H, Yamada T, Wang R, Tanimura K, Adachi Y, Nishiyama A, Tanimoto A, Takeuchi S, Araujo LH, Boroni M, Yoshimura A, Shiotsu S, Matsumoto I, Watanabe S, Kikuchi T, Miura S, Tanaka H, Kitazaki T, Yamaguchi H, Mukae H, Uchino J, Uehara H, Takayama K, Yano S. (2018)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi H, Yamada T, Wang R, Tanimura K, Adachi Y, Nishiyama A, Tanimoto A, Takeuchi S, Araujo LH, Boroni M, Yoshimura A, Shiotsu S, Matsumoto I, Watanabe S, Kikuchi T, Miura S, Tanaka H, Kitazaki T, Yamaguchi H, Mukae H, Uchino J, Uehara H, Takayama K, Yano S.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 10 号: 1 ページ: 259-259
  • DOI: 10.1038/s41467-018-08074-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Podoplanin promotes progression of malignant pleural mesothelioma by regulating motility and focus formation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi S, Fukuda K, Yamada T, Arai S, Takagi S, Ishii G, Ochiai A, Iwakiri S, Itoi K, Uehara H, Nishihara H, Fujita N, Yano S.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 108 号: 4 ページ: 696-703
  • DOI: 10.1111/cas.13190
  • NAID: 120006306235
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Histone Deacetylase 3 Inhibition Overcomes BIM Deletion Polymorphism-Mediated Osimertinib Resistance in EGFR-Mutant Lung Cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanimoto A, Takeuchi S, Arai S, Fukuda K, Yamada T, Roca X, Ong ST, Yano S.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 巻: 23 号: 12 ページ: 3139-3149
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-16-2271
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Impact of MET inhibition on small-cell lung cancer cells showing aberrant activation of the hepatocyte growth factor/MET pathway. (2017)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi H, Yamada T, Takeuchi S, Arai S, Fukuda K, Sakamoto S, Kawada M, Yamaguchi H, Mukae H, Yano S.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 108 号: 7 ページ: 1378-1385
  • DOI: 10.1111/cas.13268
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phase I study of combined therapy with vorinostat and gefitinib to treat <i>BIM</i> deletion polymorphism-associated resistance in <i>EGFR</i>-mutant lung cancer (VICTROY-J): a study protocol (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi S, Yoshimura K, Fujiwara T, Ando M, Shimizu S, Nagase K, Hasegawa Y, Takahashi T, Katakami N, Inoue A, Yano S.
  • 雑誌名: The Journal of Medical Investigation 巻: 64 号: 3.4 ページ: 321-325
  • DOI: 10.2152/jmi.64.321
  • NAID: 130006105349
  • ISSN: 1343-1420, 1349-6867
• [雑誌論文] In vivo imaging xenograft models for the evaluation of anti-brain tumor efficacy of targeted drugs. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kita K, Arai S, Nishiyama A, Taniguchi H, Fukuda K, Wang R, Yamada T, Takeuchi S, Tange S, Tajima A, Nakada M, Yasumoto K, Motoo Y, Murakami T, Yano S.
  • 雑誌名: Cancer Med 巻: 6 号: 12 ページ: 2972-2983
  • DOI: 10.1002/cam4.1255
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 肺癌のアポトーシス抵抗性に起因する 分子標的薬耐性を克服する橋渡し研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 竹内 伸司
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 医師主導治験による肺がんの新規分子標的治療の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 竹内伸司
  • 学会等名: 第15回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] New therapeutic strategies for overcoming resistance to targeted drugs in lung cancer by HDAC inhibition (2017)
  • 著者名/発表者名: 竹内伸司
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
  • 招待講演