縦隔リンパ節好中球に着目した肺炎球菌肺炎における新しい免疫機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17K09659
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 山本 和子 長崎大学, 病院(医学系), 助教 (10398167)
• 研究分担者: 井手口 周平 長崎大学, 病院(医学系), 医員 (50796224)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2019年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2018年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 肺炎球菌肺炎 / 縦隔リンパ節 / 好中球 / 侵襲性肺炎球菌感染症 / 自然免疫

研究成果の概要

肺炎を起こす菌で最も頻度の高い肺炎球菌を用いたマウス肺炎モデルの実験系で、肺の所属リンパ節である縦隔リンパ節で起こる免疫機構について解明した。肺炎球菌肺炎の際に、縦隔リンパ節に好中球が集積し、それが菌血症を防止する役割を果たしていることがわかった。そのメカニズムとして、肺リンパ内皮細胞由来のケモカイン（CXCL1, CXCL5, G-CSF）によって縦隔リンパ節に好中球が集まる経路を証明した。さらに縦隔リンパ節に集簇した好中球は、血液内及び肺内好中球と異なり、MHCクラスIIを発現してリンパ節内で獲得免疫を刺激している可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肺炎は日本でも死亡者が増加している重要な疾患である。細菌によって引き起こされる肺炎の中で最も頻度が高い肺炎球菌肺炎に対しては、2014年に高齢者に対してワクチン定期接種が導入されたが、いまだ成人の侵襲性肺炎球菌感染症は減少しておらず、予後不良で後遺症もしばしば残る。本研究では、肺炎の動物モデルを用いて、肺の所属リンパ節である縦隔リンパ節で起こる免疫機構について解明したことで、侵襲性肺炎球菌感染症の防御メカニズムの一つが明らかになった。この成果を踏まえて、肺炎の重症化予防に繋がる新たな補助療法の展開に臨みたい。

研究成果

• [国際共同研究] Boston University School of Medicine(米国)
• [国際共同研究] Boston University School of Medicine(米国)
• [雑誌論文] Epithelial membrane protein 2 governs transepithelial migration of neutrophils into the airspace. (2020)
  • 著者名/発表者名: Lin WC, Gowdy KM, Madenspacher JH, Zemans RL, Yamamoto K, Lyons-Cohen M, Nakano H, Janardhan K, Williams CJ, Cook DN, Mizgerd JP, Fessler MB.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 130 号: 1 ページ: 157-170
  • DOI: 10.1172/jci127144
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A 71-Year-Old Man With Dyspnea and Cough During Chemotherapy (2020)
  • 著者名/発表者名: Kazuko Yamamoto, Koji Ando, Moe Tanaka, Hirokazu Yura, Noriho Sakamoto, Yoshiaki Zaizen, Kazuto Ashizawa, Junya Fukuoka, Yasushi Miyazaki, Hiroshi Mukae
  • 雑誌名: CHEST 巻: 157 号: 5 ページ: e165-e171
  • DOI: 10.1016/j.chest.2019.12.008
  • NAID: 120006988201
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical and Microbiological Characteristics of Candida guilliermondii and Candida fermentati (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirayama Tatsuro、Miyazaki Taiga、Yamagishi Yuka、Mikamo Hiroshige、et al.
  • 雑誌名: Antimicrobial Agents and Chemotherapy 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 02528-17
  • DOI: 10.1128/aac.02528-17
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of bilateral emphysematous pyelonephritis caused by Candida albicans. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ideguchi S, Yamamoto K, Ikeda A, Hashimoto K, Takazono T, Saijo T, Imamura Y, Miyazaki T, Mukae H.
  • 雑誌名: Journal of Infection and Chemotherapy 巻: 25 号: 4 ページ: 302-306
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2018.10.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regionally compartmentalized resident memory T cells mediate naturally acquired protection against pneumococcal pneumonia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Smith NMS, WassermanGA, Coleman FT, Hilliard KL, Yamamoto K, Lipsitz E, Malley R, Dooms H, Jones MR, Quinton LJ, Mizgerd JP.
  • 雑誌名: Mucosal Immunity 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 220-235
  • DOI: 10.1038/mi.2017.43
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Examination of cryptococcal glucuronoxylomannan antigen in bronchoalveolar lavage fluid for diagnosing pulmonary cryptococcosis in HIV-negative patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Oshima Kazuhiro、Takazono Takahiro、Saijo Tomomi、Tashiro Masato、Kurihara Shintaro、Yamamoto Kazuko、Imamura Yoshifumi、Miyazaki Taiga、Tsukamoto Misuzu、Yanagihara Katsunori、Mukae Hiroshi、Kohno Shigeru、Izumikawa Koichi
  • 雑誌名: Med Mycol 巻: 56 号: 1 ページ: 88-94
  • DOI: 10.1093/mmy/myx010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression of Piwi protein MIWI2 defines a distinct population of multicilliated cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Wasserman GA, Szymaniak AD, Hinds AC, Yamamoto K, Kamata H, Smith NMS, Hilliard KL, Carrieri C, Labadorf AT, Quinton LJ, Ai X, Varelas X, Chen F, Mizgerd JP, Fine A, O’Carroll D, Jones MR.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 127 号: 10 ページ: 3866-3876
  • DOI: 10.1172/jci94639
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The capacity of pneumococci to activate macrophage NF-kB determines necroptosis and pneumonia severity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Coleman FT, Blahna MT, Kamata H, Yamamoto K, Zabinski MC, Kramnik I, Wilson AA, Kotton DN, Quinton LJ, Jones MR, Pelton SI, Mizgerd JP
  • 雑誌名: Journal of Infectious Diseases 巻: 216 号: 4 ページ: 425-435
  • DOI: 10.1093/infdis/jix159
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] In vitro and In vivo antifungal activities of T-2307, a novel arylamidine, against Cryptococcus gatiii: an emerging fungal pathogen. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa H, Fukuda Y, Mitsuyama J, Tashiro M, Tanaka A, Takazono T, Saijo T, Yamamoto K, Nakamura S, Imamura Y, Miyazaki T, Kakeya H, Yamamoto Y, Yanagihara K, Mukae H, Kohno S, Izumikawa K.
  • 雑誌名: Journal of Antimicrobial Chemotherapy 巻: 72 号: 6 ページ: 1709-1713
  • DOI: 10.1093/jac/dkx020
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comparison of Efficacy of Antimicrobial Agents Among Hospitalized Patients With Mycoplasma pneumoniae Pneumonia in Japan During Large Epidemics of Macrolide-Resistant M. pneumoniae Infections: A Nationwide Observational Study (2017)
  • 著者名/発表者名: Tashiro Masato、Fushimi Kiyohide、Kawano Kei、Takazono Takahiro、Saijo Tomomi、Yamamoto Kazuko、Kurihara Shintaro、Imamura Yoshifumi、Miyazaki Taiga、Yanagihara Katsunori、Mukae Hiroshi、Izumikawa Koichi
  • 雑誌名: Clin Infect Dis 巻: 65 号: 11 ページ: 1837-1842
  • DOI: 10.1093/cid/cix695
  • NAID: 120006988062
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 肺炎球菌株のマクロファージ NF-kB活性誘導能がもつ臨床的な意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 井手口周平、山本和子、高園貴弘、西條知見、今村圭文、宮崎泰可、柳原克紀、福田雄一、一門和哉、小宮幸作、門田淳一、矢寺和博、常 彬、迎 寛
  • 学会等名: 第59回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] The capacity of pneumococcus to stimulate macrophage NF-kappa B activity dictates the seveerity of adult pneumococcal pneumonia (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazuko Yamamoto, Shuhei Ideguchi, Shotaro Ide, Takahiro Takazono, Tomomi Saijo, Yoshifumi Imamura, Taiga Miyazaki, Katsunori Yanagihara, Yuichi Fukuda, Bin Chang, Fadie T. Coleman, Joseph P. Mizgerd, Hiroshi Mukae
  • 学会等名: Gordon Research Conference 2018, Biology of Acute Respiratory Infection
  • 国際学会
• [学会発表] The impact of neutrophil recruitment in mediastinal lymph node to invasive pneumococcal pneumonia (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazuko Yamamoto
  • 学会等名: 第58回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 肺炎球菌のマクロファージ NF-kB活性誘導能と肺炎の臨床像との関連性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 井手口周平、山本和子、鍵本啓介、井手昇太郎、高園貴弘、西條知見、今村圭文、宮崎泰可、柳原克紀、福田雄一、常彬、迎寛
  • 学会等名: 第58回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] The capacity of pneumococcus to stimulate macrophage NF-kappa B activity dictates the seveerity of adult pneumococcal pneumonia (2018)
  • 著者名/発表者名: Shuhei Ideguchi, Kazuko Yamamoto, Shotaro Ide, Takahiro Takazono, Tomomi Saijo, Yoshifumi Imamura, Taiga Miyazaki, Katsunori Yanagihara, Yuichi Fukuda, Shigeki Nakamura, Bin Chang, Fadie T. Coleman, Joseph P. Mizgerd, Hiroshi Mukae
  • 学会等名: American Thoracic Society (ATS) 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 肺炎球菌肺炎における肺自然免疫機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山本和子
  • 学会等名: 第46回箱根呼吸討論会
• [学会発表] 肺炎の免疫治療の可能性. 肺炎球菌肺炎の免疫応答を参考に. (2018)
  • 著者名/発表者名: 山本和子
  • 学会等名: 第81回日本呼吸器学会 秋季九州地方会
• [学会発表] The impact of neutrophil recruitment in mediastinal lymph node to invasive pneumococcal pneumonia (2018)
  • 著者名/発表者名: 山本 和子
  • 学会等名: 第58回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 縦隔リンパ節内好中球による肺炎球菌肺炎の侵襲性感染症の防御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山本 和子, 田中 章貴, 田代 将人, 西條 知見, 今村 圭文, 宮崎 泰可, 泉川 公一, 迎 寛
  • 学会等名: 第57回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 当科における膿胸の治療経過に関連する患者背景因子の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 井手口 周平, 山本 和子, 井手 昇太郎, 田中 章貴, 田代 将人, 小佐井 康介, 賀来 敬仁, 西條 知見, 今村 圭文, 宮崎 泰可, 泉川 公一, 柳原 克紀, 迎 寛
  • 学会等名: 第91回日本感染症学会総会
• [学会発表] Significance of antimicrobial treatment-related factors for the outcomes of adult empyema in Japanese tertiary hospitals (2017)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Okuno, Shuhei Ideguchi, Kazuko Yamamoto, Tomomi Saijo, Yoshifumi Imamura, Taiga Miyazaki, Naoki Iwanaga, Yuichi Fukuda, Kazuhiro Yatera, Hiroshi Mukae
  • 学会等名: 30th International Congress of Chemotherapy and Infection 2017
  • 国際学会
• [図書] Pulmonary Disease Series: Clinical relevance of genetic factors in pulmonary diseases. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Mukae H.
  • 総ページ数: 344
  • 出版者: Springer
  • ISBN: 9789811081439