肺線維症合併肺癌に対する制御性Ｔ細胞を標的とした新たな治療戦略の探索

• 研究課題/領域番号: 17K09663
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 本津 茂人 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (90458034)
• 研究分担者: 伊藤 利洋 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (00595712) ; 北畠 正大 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (60457588)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2019年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2018年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 制御性T細胞 / 肺線維症合併肺癌 / 肺線維症 / 肺癌 / 特発性間質性肺炎合併肺癌 / 特発性肺線維症 / 合併肺癌 / 制御性Ｔ細胞

研究成果の概要

当院で2012年1月からの5年間に手術療法を行った肺線維症（IPF）合併肺癌を試験群、年齢、病期、組織型等を調整した症例を対照群とし、無再発生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、腫瘍に浸潤する制御性T細胞（Treg）および細胞傷害性T細胞（CTL）の検討を行った。IPF合併肺癌はPFS、OSとも有意に悪く、予後因子として腫瘍浸潤Treg数の増加、CTL/Treg比の低下が関連していた。
ブレオマイシン誘導肺線維症モデルに肺癌細胞株を接種し、IPF合併肺癌モデルを作成した。IPF合併肺癌モデルでは、腫瘍が顕著に増加、増大しており、腫瘍へのTreg浸潤が線維化と腫瘍増大と関連する事が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肺線維症合併肺癌患者の予後不良因子の免疫学的機序の1つとして、制御性T細胞（Treg）の腫瘍浸潤の増加および細胞傷害性T細胞/Treg比が低下する事が明らになった。更に、肺線維症合併肺癌マウスモデルにおいて、腫瘍増大および肺線維化の双方にTregの関与が示唆された。肺線維症合併肺癌の治療において腫瘍増大および肺線維化の両方を抑制する治療ターゲットとしてTregの重要性を示唆する知見が得られた。今後、抗体によるTregの除去やTregの分化、活性化および増殖に関与する遺伝子や分子を標的とした治療の開発により、肺線維症合併肺癌の治療成績の向上につながると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Remarkable response of non‐small cell lung cancer to nintedanib treatment in a patient with idiopathic pulmonary fibrosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Kai Yoshiro、Matsuda Masayuki、Fukuoka Atsuhiko、Hontsu Shigeto、Yamauchi Motoo、Yoshikawa Masanori、Muro Shigeo
  • 雑誌名: Thoracic Cancer 巻: 12 号: 9 ページ: 1457-1460
  • DOI: 10.1111/1759-7714.13935
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Linac-Based Fractionated Stereotactic Radiotherapy With a Micro-Multileaf Collimator for Brainstem Metastasis (2019)
  • 著者名/発表者名: T Sugimoto , R Matsuda , T Tamamoto , S Hontsu , K Yamaki , S Miura , Y-S Park , H Nakase , M Hasegawa
  • 雑誌名: World Neurosurg 巻: 132 ページ: 680-686
  • DOI: 10.1016/j.wneu.2019.08.049
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害剤投与中に免疫関連有害事象としての心筋炎が疑われた4例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 大田正秀、長 敬翁、田﨑正人、太田浩世、藤田幸男、山本佳史、本津茂人、山内基雄、吉川雅則、室 繁郎、中川 仁、大林千穂
  • 学会等名: 第61回日本肺癌学会学術集会
• [学会発表] 細胞診塗抹標本より回収した肺腺癌細胞から遺伝子変異検出をし得た一例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 藤井智美、内山智子、武田麻衣子、鈴木久恵、龍見重信、西川武、大田正秀、本津茂人、大林千穂
  • 学会等名: 第61回日本肺癌学会学術集会
• [学会発表] 当科におけるデュルバルマブ維持療法の臨床経験 (2020)
  • 著者名/発表者名: 本津茂人、田﨑正人、太田浩世、熊本牧子、長 敬翁、藤田幸男、山本佳史、山内基雄、吉川雅則、室繁郎
  • 学会等名: 第60回日本呼吸器学会学術集会
• [学会発表] 肺線維症の病因・病態 特発性肺線維症におけるAngiopoietin-like 4の役割 ヒト肺検体とマウスモデルでの検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 斎藤正一郎、北畠正大、王寺典子、熊本牧子、西村知子、本津茂人、安川元章、川口剛史、澤端章好、谷口繁樹、室繁郎、伊藤利洋
  • 学会等名: 第60回日本呼吸器学会学術集会
• [学会発表] 当院におけるデュルバルマブ維持療法の治療経験 (2019)
  • 著者名/発表者名: 本津茂人 田崎正人 太田浩世 熊本牧子 長 敬翁 藤田 幸男 山本佳史 山内基雄 吉川雅則 室 繁郎
  • 学会等名: 第60回日本肺癌学会学術集会
• [学会発表] The safety assessment of crizotinib and alectinib from real world date of 840 ALK-inhibitor naive patients with NSCLC harboring ALK-rearrangement (WJOG9516L) (2019)
  • 著者名/発表者名: K. Kunimasa, K. Ito, T. Yamanaka, D. Fujimoto, M. Mori, K. Maeno, K. Tomomatsu, A. Tamura, H. Tanaka, S. Watanabe, S. Teraoka, O. Hataji, K. Suzuki, S. Hontsu, S. Hara15, A. Bessho, A. Kubo, M. Okuno, K. Nakagawa, N. Yamamoto
  • 学会等名: ESMO 2019 Congress
  • 国際学会
• [学会発表] 当院におけるEGFR uncommon mutation陽性肺癌の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田﨑正人 本津茂人 山本佳史 藤田幸男 熊本牧子 太田浩世 長 敬翁 山内基雄 吉川雅則 室 繁郎
  • 学会等名: 第60回日本肺癌学会学術集会
• [学会発表] 胸部放射線治療後の免疫チェックポイント阻害剤の安全性、有効性の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 本津茂人 田崎正人 太田浩世 熊本牧子 長 敬翁 鵜山広樹 藤田幸男 山本佳史 友田恒一 山内基雄 吉川雅則 室 繁郎
  • 学会等名: 第59回 日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 特発性肺線維症に対する脂肪由来間葉系幹細胞療法への試み (2019)
  • 著者名/発表者名: 伊藤利洋 檜山愛子 熊本牧子 北畠正大 王寺典子 本津茂人 安川元章 川口剛史 澤端章好 谷口繁樹 室 繁郎
  • 学会等名: 第59回 日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 肺線維症に対する脂肪由来間葉系幹細胞治療の試み―新規マウスモデルによる検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 熊本牧子、檜山愛子、北畠正大、王寺典子、藤岡伸啓、吉川雅則、木村 弘、伊藤利洋
  • 学会等名: 第16回日本再生医療学会総会
• [学会発表] T790M変異の検索目的で再生検を施行したEGFR遺伝子変異陽性肺腺癌の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 本津茂人、田崎正人、藤田幸男、長 敬翁、熊本牧子、太田浩世、山本佳史、山内基雄、友田恒一、吉川雅則、木村 弘
  • 学会等名: 第57回日本呼吸器学会学術講演会