難治性あるいは希少肺癌克服のための肺癌基礎研究臨床応用システムの構築

• 研究課題/領域番号: 17K09667
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 安田 浩之 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (70365261)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 肺癌 / 臨床検体 / 難治性肺癌 / 希少肺癌 / 遺伝子変異 / 分子標的治療薬 / 耐性化 / 癌

研究成果の概要

肺癌は癌死因一位の予後不良の疾患である。近年の分子生物学的解析により肺癌の遺伝子変異などが明らかになり新規治療法開発から肺癌患者の予後は改善しつつある。しかし、それら新規治療法をもってしても進行肺癌患者の多くは診断から数年のうちに肺癌の進行によって死亡する。今後さらに肺癌患者の予後を改善するには、臨床を反映する肺癌の分子生物学的理解が必須である。本研究では難治性あるいは希少な肺癌を克服するためのトランスレーショナル研究システムの構築を行った。具体的には、患者毎に薬剤への耐性化機序を明らかにするとともに、稀な遺伝子変異を有する肺癌に対する新たな治療戦略の開発を行った。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年肺癌領域ではがんゲノム医療が普及し、癌細胞の体細胞遺伝子変異に応じて患者毎に最適な治療薬を選択する個別化医療が可能になっている。しかし、このようにして最適な薬剤が判明した場合であっても多くの患者では肺癌細胞が薬剤に対する耐性を獲得し、患者予後を不良にしている。また、稀な遺伝子変異を有する肺癌に対しては最適な薬剤を選択する手法がなく医療現場における問題となっている。本研究では、患者毎に耐性化機序を解明するシステム、稀な肺癌に対してin silicoで最適な治療薬を選択するシステムを構築した。これら知見は、肺癌領域における個別化医療の質を向上させるものである。

研究成果

• [雑誌論文] IGF2 Autocrine-Mediated IGF1R Activation Is a Clinically Relevant Mechanism of Osimertinib Resistance in Lung Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Manabe Tadashi、Yasuda Hiroyuki、Terai Hideki、Kagiwada Harumi、Hamamoto Junko、Ebisudani Toshiki、Kobayashi Keigo、Masuzawa Keita、Ikemura Shinnosuke、Kawada Ichiro、Hayashi Yuichiro、Fukui Kazuhiko、Horimoto Katsuhisa、Fukunaga Koichi、Soejima Kenzo
  • 雑誌名: Molecular Cancer Research 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 549-559
  • DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-19-0956
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A phase II trial of induction of erlotinib followed by cytotoxic chemotherapy for EGFR mutation-positive non-squamous non-small cell lung cancer patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tani T, Naoki K, Yasuda H, Arai D, Ishioka K, Ohgino K, Yoda S, Nakayama S, Satomi R, Terai H, Ikemura S, Sato T, Soejima K.
  • 雑誌名: Cancer Chemother Pharmacol 巻: 84 号: 5 ページ: 1065-1071
  • DOI: 10.1007/s00280-019-03934-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] TAS6417/CLN-081 Is a Pan-Mutation-Selective EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor with a Broad Spectrum of Preclinical Activity against Clinically Relevant EGFR Mutations. (2019)
  • 著者名/発表者名: Udagawa H, Hasako S, Ohashi A, Fujioka R, Hakozaki Y, Shibuya M, Abe N, Komori T, Haruma T, Terasaka M, Fujita R, Hashimoto A, Funabashi K, Yasuda H, Miyadera K, Goto K, Costa DB, Kobayashi SS.
  • 雑誌名: Mol Cancer Res 巻: 17(11) 号: 11 ページ: 2233-2243
  • DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-19-0419
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Monomer Preference of EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors Influences the Synergistic Efficacy of Combination Therapy with Cetuximab. (2019)
  • 著者名/発表者名: Oashi A, Yasuda H, Kobayashi K, Tani T, Hamamoto J, Masuzawa K, Manabe T, Terai H, Ikemura S, Kawada I, Naoki K, Soejima K
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther 巻: 18 号: 9 ページ: 1593-1601
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-18-1036
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of FGF/FGFR pathway blocking on lung adenocarcinoma and its cancer-associated fibroblasts. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hegab AE, Ozaki M, Kameyama N, Gao J, Kagawa S, Yasuda H, Soejima K, Yin Y, Guzy RD, Nakamura Y, Ornitz DM, Betsuyaku T.
  • 雑誌名: J Pathol 巻: 249 号: 2 ページ: 193-205
  • DOI: 10.1002/path.5290
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Molecular dynamics simulation-guided drug sensitivity prediction for lung cancer with rare EGFR mutations (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikemura S, Yasuda H, Matsumoto S, Kamada M, Hamamoto J, Masuzawa K, Kobayashi K, Manabe T, Arai D, Nakachi I, Kawada I, Ishioka K, Nakamura M, Namkoong H, Naoki K, Ono F, Araki M, Kanada R, Ma B, Hayashi Y, Mimaki S, Yoh K, Kobayashi SS, Kohno T, Okuno Y, Goto K, Tsuchihara K, Soejima K.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: Epub ahead of print 号: 20 ページ: 10025-10030
  • DOI: 10.1073/pnas.1819430116
  • NAID: 120006799239
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Efficacy of afatinib or osimertinib plus cetuximab combination therapy for non-small-cell lung cancer with EGFR exon 20 insertion mutations. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa H, Yasuda H, Hamamoto J, Masuzawa K, Tani T, Nukaga S, Hirano T, Kobayashi K, Manabe T, Terai H, Ikemura S, Kawada I, Naoki K, Soejima K.
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 127 ページ: 146-152
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of afatinib or osimertinib plus cetuximab combination therapy for non-small-cell lung cancer with EGFR exon 20 insertion mutations (2019)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa H, Yasuda H, Hamamoto J, Masuzawa K, Tani T, Nukaga S, Hirano T, Kobayashi K, Manabe T, Terai H, Ikemura S, Kawada I, Naoki K, Soejima K.
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 127 ページ: 146-52
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2018.11.039
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pharmacological and Structural Characterizations of Naquotinib, a Novel Third-Generation EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor, in EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirano T, Yasuda H, Hamamoto J, Nukaga S, Masuzawa K, Kawada I, Naoki K, Niimi T, Mimasu S, Sakagami H, Soejima K, Betsuyaku T
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther 巻: 17(4) 号: 4 ページ: 740-750
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-17-1033
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Intermittent Exposure to Cigarette Smoke Increases Lung Tumors and the Severity of Emphysema More Than Continuous Exposure. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kameyama N, Chubachi S, Hegab AE, Yasuda H, Kagawa S, Tsutsumi A, Fukunaga K, Shimoda M, Kanai Y, Soejima K, Betsuyaku T.
  • 雑誌名: Am J Respir Cell Mol Biol. 巻: Epub ahead of print 号: 2 ページ: 179-188
  • DOI: 10.1165/rcmb.2017-0375oc
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of the efficacies of osimertinib and nazartinib against cells expressing clinically relevant epidermal growth factor receptor mutations. (2017)
  • 著者名/発表者名: Masuzawa K, Yasuda H, Hamamoto J, Nukaga S, Hirano T, Kawada I, Naoki K, Soejima K, Betsuyaku T.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 8(62) 号: 62 ページ: 105479-105491
  • DOI: 10.18632/oncotarget.22297
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Non-small cell lung cancer PC-9 cells exhibit increased sensitivity to gemcitabine and vinorelbine upon acquiring resistance to EGFR-tyrosine kinase inhibitors. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hamamoto J, Yasuda H, Aizawa K, Nishino M, Nukaga S, Hirano T, Kawada I, Naoki K, Betsuyaku T, Soejima K.
  • 雑誌名: Oncol Lett. 巻: 14(3) 号: 3 ページ: 3559-3565
  • DOI: 10.3892/ol.2017.6591
  • 査読あり