小細胞肺癌における新規治療標的遺伝子異常の解析

• 研究課題/領域番号: 17K09669
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 高橋 史行 順天堂大学, 医学部, 准教授 (70327823)
• 研究分担者: 田島 健 順天堂大学, 医学部, 講師 (50384102) ; 茂櫛 薫 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 非常勤講師 (60569292) ; 高橋 和久 順天堂大学, 医学部, 教授 (80245711)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 小細胞肺癌 / 分子標的治療薬 / 遺伝子異常 / チロシンキナーゼ / スクリーニング解析 / 遺伝子解析 / 新規治療標的 / 分子標的 / スクリーニング

研究成果の概要

小細胞肺癌(Small cell lung cancer; SCLC)は、未だに有効な分子標的治療薬の実用化が進んでいない極めて予後不良疾患である。我々はNanoString社のnCounter解析を用いて、様々なSCLC細胞株における93個のチロシンキナーゼ(Tyrosine kinase; TK)遺伝子をスクリーニングし、RNA sequencing解析と併せて、新規の遺伝子転写変異体を同定した。そして本転写変異を有するSCLC細胞株は、その特異的TK阻害剤に対して感受性（増殖抑制効果）を示すことから、本遺伝子異常はSCLC患者の新規治療標的となる可能性があると考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

小細胞肺癌（SCLC）は腫瘍細胞の増殖スピードが速く、早期に全身へ転移しやすいことが知られている。そして初回の抗癌剤治療にはよく反応するものの、容易に多剤耐性を獲得し、再発する極めて予後不良な疾患である。近年、SCLCの進展型症例において抗癌剤と免疫チェックポイント阻害剤の併用療法が臨床導入されているが、未だに有効な分子標的治療薬の臨床応用には至っておらず、その開発は急務である。本研究で同定された遺伝子転写変異体については過去に報告がなく、その遺伝子異常をSCLCの実診療においてスクリーニングすることは、現在、極めて難治性疾患であるSCLC患者の予後改善に貢献できる可能性があると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Activation of insulin-like growth factor-1 receptor confers acquired resistance to osimertinib in non-small cell lung cancer with EGFR T790M mutation (2020)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa D, Takahashi F, Mitsuishi Y, Tajima K, Hidayat M, Winardi W, Ihara H, Kanamori K, Matsumoto N, Asao T, Ko R, Shukuya T, Takamochi K, Hayashi T, Suehara Y, Takeda Nakamura I, Ueno T, Kohsaka S, Mano H, Takahashi K
  • 雑誌名: Thorac Cancer 巻: 11 号: 1 ページ: 140-149
  • DOI: 10.1111/1759-7714.13255
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of Novel CD74-NRG2α Fusion From Comprehensive Profiling of Lung Adenocarcinoma in Japanese Never or Light Smokers (2020)
  • 著者名/発表者名: Kohsaka S, Hayashi T, Nagano M, Ueno T, Kojima S, Kawazu M, Shiraishi Y, Kishikawa S, Suehara Y, Takahashi F, Takahashi K, Suzuki K, Takamochi K, Mano H
  • 雑誌名: Journal of Thoracic Oncology 巻: － 号: 6 ページ: 30098-8
  • DOI: 10.1016/j.jtho.2020.01.021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinicopathological characteristics of lung adenocarcinoma with compound EGFR mutations. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Kohsaka S, Takamochi K, Hara K, Kishikawa S, Sano K, Takahashi F, Suehara Y, Saito T, Takahashi K, Suzuki K, Yao T.
  • 雑誌名: Human Pathology 巻: 14 ページ: 42-51
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2020.07.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive assay for the molecular profiling of cancer by target enrichment from formalin‐fixed paraffin‐embedded specimens (2019)
  • 著者名/発表者名: Kohsaka Shinji、Tatsuno Kenji、Ueno Toshihide、et al.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 号: 4 ページ: 1464-1479
  • DOI: 10.1111/cas.13968
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Proteomic signatures corresponding to the SS18/SSX fusion gene in synovial sarcoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishii M, Suehara Y, Sano K, Kohsaka S, Hayashi T, Kazuno S, Akaike K, Mukaihara K, Kim Y, Okubo T, Takamochi K, Takahashi F, Kaneko K, Saito T.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9(101) 号: 101 ページ: 37509-37519
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26493
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] EGFR promotes glioma progression by regulating xCT and GluN2B-containing NMDA receptor signaling. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suina K, Tsuchihashi K, Yamasaki J, Kamenori S, Shintani S, Hirata Y, Okazaki S, Sampetrean O, Baba E, Akashi K, Takahashi F, Takahashi K, Saya H, Nagano O.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 号: 12 ページ: 3874-3882
  • DOI: 10.1111/cas.13826
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Next-generation sequencing analysis for gastric adenocarcinoma with enteroblastic differentiation: emphasis on the relationship with hepatoid adenocarcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: 1.Akazawa Y, Saito T, Hayashi T, Yanai Y, Tsuyama S, Akaike K, Suehara Y, Takahashi F, Takamochi K, Ueyama H, Murakami T, Watanabe S, Nagahara A, Yao T.
  • 雑誌名: Hum Pathol 巻: 78 ページ: 79-88
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2018.04.022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Non-small cell lung carcinoma with diffuse co-expression of thyroid transcription factor-1 and ΔNp63/p40 (2018)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Takuo、Takamochi Kazuya、Yanai Yuka、Mitani Keiko、Tomita Hisashi、Mogushi Kaoru、Suehara Yoshiyuki、Takahashi Fumiyuki、Suzuki Kenji、Saito Tsuyoshi、Yao Takashi
  • 雑誌名: Human Pathology 巻: S0046-8177 ページ: 30037-6
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2018.01.023
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A method of high-throughput functional evaluation of EGFR gene variants of unknown significance in cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Kohsaka Shinji、Nagano Masaaki、Ueno Toshihide、Suehara Yoshiyuki、Hayashi Takuo、Shimada Naoko、Takahashi Kazuhisa、Suzuki Kenji、Takamochi Kazuya、Takahashi Fumiyuki、Mano Hiroyuki
  • 雑誌名: Science Translational Medicine 巻: 9 号: 416 ページ: 6566-6566
  • DOI: 10.1126/scitranslmed.aan6566
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LSD1/KDM1 isoform LSD1+8a contributes to neural differentiation in small cell lung cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Jotatsu, T., Yagishita, S., Tajima, K., Takahashi, F., Mogushi, K., Hidayat, M., Wirawan, A., Ko, R., Kanemaru, R., Shimada, N., Mitani, K., Saito, T., Takamochi, K., Suzuki, K., Kohsaka, S., Kojima, S., Mukae, H., Yatera, K., and Takahashi, K.
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: ９ ページ: 86-94
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2016.11.015
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] DNA mismatch repair deficiency in surgically resected lung adenocarcinoma: Microsatellite instability analysis using the Promega panel (2017)
  • 著者名/発表者名: Takamochi Kazuya、Takahashi Fumiyuki、Suehara Yoshiyuki、Sato Eiichi、Kohsaka Shinji、Hayashi Takuo、Kitano Shigehisa、Uneno Toshihide、Kojima Shinya、Takeuchi Kengo、Mano Hiroyuki、Suzuki Kenji
  • 雑誌名: Lung cancer 巻: 110 ページ: 26-31
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2017.05.016
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] インスリン様成長因子1受容体の活性化はT790M遺伝子変異陽性NSCLCにおけるオシメルチニブ耐性に寄与する (2020)
  • 著者名/発表者名: 早川乃介、髙橋史行、光石陽一郎、田島健、中村育子、松本直久、金森幸一郎、高遼、朝尾哲彦、宿谷威仁、嶋村尚子、和泉研太、Wira Winardi、白井由紀奈、虎澤匡洋、三浦啓太、藤岡雅大、高橋和久
  • 学会等名: 第61回日本肺癌学会学術集会
• [学会発表] 進行EGFR遺伝子変異/ALK融合遺伝子陽性NSCLCにおける、治療開始後5年以降の経過の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 嶋村尚子，宿谷威仁，藤岡雅大，朝尾哲彦，白井由紀奈，三浦啓太, 和泉研太, 早川乃介，高遼，光石陽一郎，田島健，柴山里奈，嶋田奈緒子，髙橋史行，高橋和久
  • 学会等名: 第61回日本肺癌学会学術集会
• [学会発表] 重複癌の既往と進行非小細胞肺癌に対する1次治療ペムブロリズマブの治療効果との関連の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 三浦啓太、宿谷威仁、朝尾哲彦、阿部瞳、白井由紀奈、和泉研太、早川乃介、松本直久、金森幸一郎、嶋村尚子、光石陽一郎、田島健、柴山里奈、嶋田奈緒子、高橋史行、高遼、高橋和久
  • 学会等名: 第61回日本肺癌学会学術集会
• [学会発表] SLC7A11 expression confers cancer stem-like properties in small cell lung cancer cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Kamenori S, Suina K, Yamasaki J, Shintani S, Otsuki Y, Hirata Y, Okazaki S, Tsuchihashi K, Sampetrean O, Mitsuishi Y, Takahashi F, Takahashi K, Saya H, Nagano O
  • 学会等名: American Association of Cancer Research(AACR) Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Nrf2 expression in surgically resected lung adenocarcinomas: Its association with clinicopathologic features and driver oncogene alterations (2019)
  • 著者名/発表者名: Takamochi K, Hayashi T, Hara K, Mitsuishi Y, Takahashi F, Suehara Y, Suzuki K
  • 学会等名: European Society for Medical Oncology (ESMO), International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Clinicopathological characteristics of lung adenocarcinoma with EGFR compound mutations. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Kohsaka S, Takamochi K, Takahashi F, Suehara Y, Saito T, Suzuki K, Mano H, Yao T
  • 学会等名: United States and Canadian Academy of Pathology (USCAP)
  • 国際学会
• [学会発表] The role of histone deacetylase in the maintenance of gefitinib-resistant lung cancer stem cells with epidermal growth factor receptor mutation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nurwidya F, Takahashi F, Hidayat M, Wirawan A, Baskoro H, Kato M, Tajima K, Shimada N, Andarini S.L, Yunus F, Takahashi K.
  • 学会等名: American Thoracic Society 2018 International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Pneumothorax in patients with idiopathic interstitial pneumonias. (2018)
  • 著者名/発表者名: Haraguchi M, Kato M, Nakamura T, Horikoshi K, Yoshikawa H, Ihara H, Asao T, Okamoto S, Takagi H, Takahashi F, Sekiya M, Seyama K, Takahashi K.
  • 学会等名: American Thoracic Society 2018 International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Usual interstitial pneumonia pattern in the lower lung lobes as a prognostic factor in idiopathic pleuroparenchymal fibroelastosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kono K, Kato M, Nakamura T, Yamada T, Tajima M, Ihara H, Tajima K, Shiota S, Takahashi F, Sasaki S, Seyama K, Takahashi K.
  • 学会等名: American Thoracic Society 2018 International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] The Epigenetic Roles of LSD1+8a in Small Cell Lung Cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Wirawan A, Tajima K, Takahashi F, Hidayat M, Kanemaru R, Koinuma Y, Hayakawa D, Tajima M, Matsumoto N, Kanamori K, Takeda1 I, Kato M, Kobayashi I, Shimada N, Takahashi K.
  • 学会等名: World Conference on Lung Cancer of the International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC)
  • 国際学会
• [学会発表] Role of the ubiquitin ligase FBXW7/CDC4 in the maintenance of quiescent cancer stem cells resistant to gefitinib in EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer (NSCLC). (2017)
  • 著者名/発表者名: Hidayat M, Takahashi F, Tajima K, Nurwidya F, Wirawan A, Kanemaru R, Koinuma Y, Ihara H, Tajima M, Matsumoto N, Kanamori K, Takeda I, Haraguchi M, Hayakawa D, Ko R, Kato M, Shibayama R, Koyama R, Takahashi M, Shimada N, Takahashi K.
  • 学会等名: World Conference on Lung Cancer of the International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC)
  • 国際学会
• [学会発表] Histone deacetylase inhibition alters stem cell phenotype in gefitinib-resistant lung cancer cells with epidermal growth factor receptor mutation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nurwidya F, Takahashi F, Hidayat M, Kobayashi I, Wirawan A, Kato M, Tajima K, Shimada N, Yunus, Takahashi K.
  • 学会等名: World Conference on Lung Cancer of the International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC)
  • 国際学会