腎臓発生や老化に関する研究成果を臨床医療に応用するための基盤研究

• 研究課題/領域番号: 17K09684
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 臼井 丈一 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (70447340)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2019年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 内科 / 発生 / 老化 / 病理学 / 腎臓内科学

研究成果の概要

プロジェクトA：「腎発生のKey転写因子、TCF21の腎臓病への関与の検討」、B：「老化のKeyオルガネラ、ミトコンドリア機能異常と腎臓病との関連性の検討」を進めた。A:TCF21に関するin vivo実験でポドサイトで抗TCF21陽性組織スコアと尿蛋白、尿TCF21濃度との相関を確認した。またin vitro実験系、Tcf21過剰発現実験で細胞骨格に作用し細胞死の抑制することを確認した。B:変異ミトコンドリアDNA導入マウスでミトコンドリア変異率が90%を越え、加齢に伴いポドサイト障害が出現することを確認したことからミトコンドリア異常の腎病変の主標的がポドサイト障害であることが示唆される。

研究成果の学術的意義や社会的意義

発生や老化と疾患発症のメカニズムの共通項は多く、腎臓病発症でも同様であることを証明した。TCF21発現は糸球体硬化への共通機構であるポドサイト障害と関連性があり、予後指標である蛋白尿との相関も確認した。そのため、臨床応用状、糸球体疾患の鑑別、治療反応性のバイオマーカーの候補となる。さらに治療ターゲットとして蛋白尿制御の起点となる可能性があり、新規治療法の開発に繋がりうる。
ミトコンドリア変異蓄積型のポドサイト障害にその変異率、加齢が影響しており、加齢性糸球体硬化のメカニズムを明らかにできる疾患モデルとして活用可能である。近年増加傾向の高齢者腎障害メカニズム解明を介し、その診療向上に寄与しうる。

研究成果

• [国際共同研究] コーネル大学(米国)
• [国際共同研究] テノン病院/ボルドー大学(フランス)
• [国際共同研究] Weill Cornell Medicine(米国)
• [国際共同研究] Hospital Tenon(フランス)
• [国際共同研究] Weill Cornell Medicine(米国)
• [国際共同研究] Hopital Tenon(フランス)
• [国際共同研究] Weill Cornell Medicine(米国)
• [国際共同研究] Hopital Tenon(France)
• [雑誌論文] Transcription factor 21 expression in injured podocytes of glomerular diseases (2020)
  • 著者名/発表者名: Usui J, Yaguchi M, Yamazaki S, Takahashi-Kobayashi M, Kawamura T, Kaneko S, Seshan SV, Ronco P, Yamagata K.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 10 号: 1 ページ: 11516-11516
  • DOI: 10.1038/s41598-020-68422-3
  • NAID: 120007165470
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Transcription factor MafB in podocytes protects against the development of focal segmental glomerulosclerosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Toshiaki Usui, Naoki Morito, Hossam H. Shawki, Yoshinori Sato, Hiroyasu Tsukaguchi, Michito Hamada, Hyojung Jeon, Manoj Kumar Yadav, Akihiro Kuno, Yuki Tsunakawa, Risa Okada, Takaaki Ojima, Maho Kanai, Keigo Asano, Yuki Imamura, Ryusuke Koshida, Keigyou Yoh, Joichi Usui, et al
  • 雑誌名: Kidney Int 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histamine receptor agonist alleviates severe cardiorenal damages by eliciting anti-inflammatory programming. (2020)
  • 著者名/発表者名: Noguchi, K., Ishida, J., Kim JD, Muromachi, N., Kako, K., Mizukami, H., Lu, W., Ishimaru, T., Kawasaki, S., Kaneko, Fukamizu, A
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 巻: 117 号: 6 ページ: 3150-3156
  • DOI: 10.1073/pnas.1909124117
  • NAID: 120007132810
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 尿中ポドサイト数の推移を確認した移植腎巣状分節性糸球体硬化症の1例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 横山千恵、臼井丈一、萩原正大、高野恵輔、大河内信弘、南木融、川上康、山縣邦弘
  • 雑誌名: 日本臨床腎移植学会雑誌 巻: 6 ページ: 87-89
  • 査読あり
• [学会発表] 巣状分節性糸球体硬化症の治療ターゲットとしてのMafBの可能性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 臼井俊明、森戸直記、濱田理人、楊川堯基、佐藤芳憲、臼井丈一、高橋智、山縣邦弘
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] Investigation into renal involvement in animal model of mitochondrial diseases (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Tatsuya et al
  • 学会等名: ISN Frontiers meetings
  • 国際学会
• [学会発表] ミトコンドリア病モデルマウスの腎病変の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 清水達也他
  • 学会等名: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [図書] プレシジョン・メディシンの腎臓内科疾患への応用、医療革命プレシジョン・メディシン研究最前線、佐藤孝明他監修 (2018)
  • 著者名/発表者名: 臼井丈一、山縣邦弘
  • 総ページ数: 373
  • 出版者: 株式会社エヌ・ティー・エス
• [備考] 筑波大学研究者総覧TRIOS
  • URL: https://trios.tsukuba.ac.jp/en/researcher/0000001875
• [備考] 筑波大学腎臓内科学ホームページ