転写因子Tcf21の機能解析を通じた腎線維化の病態解明

• 研究課題/領域番号: 17K09687
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 前澤 善朗 千葉大学, 大学院医学研究院, 講師 (80436443)
• 研究分担者: 竹本 稔 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任教授 (60447307)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2018年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2017年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: 腎臓線維化 / 転写因子 / Tcf21 / 腎間質 / 腎発生 / 腎臓発生 / 尿管芽 / 腎線維化 / 線維芽細胞 / 細胞外マトリクス

研究成果の概要

Tcf21はbHLH転写因子に属し、腎ポドサイトや間質細胞に発現する。ポドサイト特異的Tcf21 KOならびに間質特異的Tcf21 KOマウスの検討により、ポドサイトの機能維持にTcf21が重要である事、間質細胞のTcf21は発生過程において、尿細管の分化と形成に必須であることがわかっている。一方、Tcf21の腎臓線維化における意義は不明であったため、出生後にTcf21の遺伝子欠損を誘導したマウスに、片側尿管結紮、葉酸腹腔内投与といった腎間質障害モデルを作成した。誘導性Tcf21 KOにおいては線維化関連遺伝子の抑制が認められ、Tcf21は線維化には促進的に働いていると考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

高齢化社会の到来に伴い、腎不全を有する患者の頻度が増加している。腎臓の線維化は、糖尿病腎症や慢性糸球体腎炎など多様な腎疾患の共通する増悪機序であり、その機序解明は新規治療法の開発のために重要な課題である。Tcf21は腎臓における線維化のエフェクター転写因子の一つである可能性があり、その下流遺伝子の同定や、Tcf21の転写貴女の解明は、人選以下の制御につながる可能性がある。

研究成果

• [国際共同研究] ノースウェスタン大学/ファインバーグ心血管研究所(米国)
• [雑誌論文] A case of generalized lipodystrophy-associated progeroid syndrome treated by leptin replacement with short and long-term monitoring of the metabolic and endocrine profiles (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukaishi Takahiro、Minami Isao、Masuda Seizaburo、Miyachi Yasutaka、Tsujimoto Kazutaka、Izumiyama Hajime、Hashimoto Koshi、Yoshida Masayuki、Takahashi Sayako、Kashimada Kenichi、Morio Tomohiro、Kosaki Kenjiro、Maezawa Yoshiro、Yokote Koutaro、Yoshimoto Takanobu、Yamada Tetsuya
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 67 号: 2 ページ: 211-218
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ19-0226
  • NAID: 130007802875
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり
• [雑誌論文] NAD+ augmentation restores mitophagy and limits accelerated aging in Werner syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Fang EF, Hou Y, Lautrup S, Jensen MB, Yang B, SenGupta T, Caponio D, Khezri R, Demarest TG, Aman Y, Figueroa D, Kato H, et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1038/s41467-019-13172-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] R3hdml regulates satellite cell proliferation and differentiation (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto Kenichi、Furuichi Yasuro、Yamamoto Masashi、Takahashi Megumi、Akimoto Yoshihiro、Ishikawa Takahiro、Shimizu Takahiko、Fujimoto Masanori、Takada‐Watanabe Aki、Hayashi Aiko、Mita Yoshitaka、Manabe Yasuko、Fujii Nobuharu L、Ishibashi Ryoichi、Maezawa Yoshiro、Betsholtz Christer、Yokote Koutaro、Takemoto Minoru
  • 雑誌名: EMBO reports 巻: 20 号: 11 ページ: 1-12
  • DOI: 10.15252/embr.201947957
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comparing the effects of ipragliflozin versus metformin on visceral fat reduction and metabolic dysfunction in Japanese patients with type 2 diabetes treated with sitagliptin: A prospective, multicentre, open‐label, blinded‐endpoint, randomized controlled study (PRIME‐V study) (2019)
  • 著者名/発表者名: Koshizaka Masaya、Ishikawa Ko、Ishibashi Ryoichi、Maezawa Yoshiro、Yokote Koutaro、On Behalf of the PRIME‐V Study Group
  • 雑誌名: Diabetes, Obesity and Metabolism 巻: 21 号: 8 ページ: 1990-1995
  • DOI: 10.1111/dom.13750
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcription Factor 21 Is Required for Branching Morphogenesis and Regulates the Gdnf-Axis in Kidney Development (2018)
  • 著者名/発表者名: Ide S, Finer G, Maezawa Y, Onay T, Souma T, Scott R, Ide K, Akimoto Y, Li C,Ye M, Zhao X, Baba Y, Minamizuka T, Jin J, Takemoto M, Yokote K, Quaggin SE
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: 29 号: 12 ページ: 2795-2808
  • DOI: 10.1681/asn.2017121278
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Human glomerular transcriptome of diabetic kidneys: Can the podocyte cytoskeleton be a therapeutic target? (2018)
  • 著者名/発表者名: Maezawa Y, Yokote K
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 10 号: 2 ページ: 224-226
  • DOI: 10.1111/jdi.12951
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Biallelic WRN Mutations in Newly Identified Japanese Werner Syndrome Patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Maezawa Y, Kato H, Takemoto M, Watanabe A, Koshizaka M, Ishikawa T, Sargolzaeiaval F, Kuzuya M, Wakabayashi H, Kusaka T, Yokote K, Oshima J
  • 雑誌名: Mol Syndromol 巻: 9 号: 4 ページ: 214-218
  • DOI: 10.1159/000489055
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Immune-mediated acquired lecithin-cholesterol acyltransferase deficiency: A case report and literature review (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi R, Takemoto M, Tsurutani Y, Kuroda M, Ogawa M, Wakabayashi H, Uesugi N, Nagata M, Imai N, Hattori A, Sakamoto K, Kitamoto T, Maezawa Y, Narita I, Hiroi S, Furuta A, Miida T, Yokote K
  • 雑誌名: J Clin Lipidol 巻: 12 号: 4 ページ: 888-897
  • DOI: 10.1016/j.jacl.2018.05.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum podocalyxin levels correlate with carotid intima media thickness, implicating its role as a novel biomarker for atherosclerosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Shoji Mayumi、Takemoto Minoru、Kobayashi Kazuki、Shoji Toshihiro、Mori Satoka、Sagara Jun-ichi、Kurosawa Hiroyuki、Hirayama Yoshiaki、Sakamoto Kenichi、Ishikawa Takahiro、Koshizaka Masaya、Maezawa Yoshiro、Yokote Koutaro
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8 号: 1 ページ: 245-245
  • DOI: 10.1038/s41598-017-18647-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 高齢者糖尿病の包括的管理 (2019)
  • 著者名/発表者名: 前澤善朗
  • 学会等名: 第92回日本内分泌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 高齢2型糖尿病患者の内臓脂肪に対するイプラグリフロジンの効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 前澤善朗、越坂 理也、石川 耕、石橋 亮一、石川崇広、横手幸太郎
  • 学会等名: 第61回日本老年医学会学術集会
• [学会発表] 認知機能低下の予防、進行防止のための血糖コントロール (2019)
  • 著者名/発表者名: 前澤善朗
  • 学会等名: 第34回日本糖尿病合併症学会
  • 招待講演
• [学会発表] 肥満外科手術後のリポ蛋白プロファイルの解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 前澤善朗、林愛子、越坂理也、徳山宏丈、林秀樹、横手幸太郎
  • 学会等名: 第40回日本肥満学会
• [学会発表] PROGEROID SYNDROME AS A HUMAN MODEL OF ACCELERATED AGING: FROM PATIENT REGISTRY TO INDUCIBLEPLURIPOTENT STEM CELLS (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshiro Maezawa
  • 学会等名: the 11th IAGG Asia/Oceania Regional Congress 2019
  • 国際学会
• [学会発表] 転写因子Tcf21の内臓脂肪蓄積における役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 南塚拓也、前澤善朗、馬場雄介、横手幸太郎
  • 学会等名: 第34回日本糖尿病合併症学会
• [学会発表] 遺伝性早老症Werner症候群における内臓脂肪蓄積とインスリン抵抗性の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 木下大輔、寺本直弥、金子ひより、加藤尚也、髙崎敦史、五十嵐活志、越坂理也、前澤善朗、横手幸太郎
  • 学会等名: 第34回日本糖尿病合併症学会
• [学会発表] 転写因子Tcf21は腎臓発生において 尿管芽の分岐に必須であり Gdnf経路を制御する (2018)
  • 著者名/発表者名: 井出真太郎，前澤 善朗，Gal Finer, Rizaldy Scott, Tuncer Onay，竹本 稔，秋元 義弘, Susan Quaggin E，横手 幸太郎
  • 学会等名: 第55回日本臨床分子医学会学術集会
• [学会発表] Roles of the bHLH Transcription Factor Tcf21 in Kidney, Heart and Blood Vessels in Health and Diabetes (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshiro Maezawa
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病腎症における 転写調節因子Tcf21の機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 井出真太郎，前澤 善朗，Gal Finer, Rizaldy Scott, Tuncer Onay，井出佳奈、竹本 稔，秋元 義弘, Susan Quaggin E，横手 幸太郎
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会学術集会
• [学会発表] 転写因子Tcf21は尿管芽の分岐を制御し腎臓発生において必須である (2018)
  • 著者名/発表者名: 井出真太郎，前澤 善朗，Gal Finer, Rizaldy Scott, Tuncer Onay，井出佳奈、竹本 稔，秋元 義弘, Susan Quaggin E，横手 幸太郎
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会学術集会
• [学会発表] Transcription Factor Tcf21 Regulates Fibrosis after Isoproterenol-induced Cardiac Injury (2018)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Baba, Yoshiro Maezawa, Yusuke Kondo, Yoshiro Kobayashi, and Koutaro Yokote
  • 学会等名: 第83回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] 肥満外科手術により糖尿病の改善をみた3症例。第55回日本糖尿病学会関東甲信越地方会 (2018)
  • 著者名/発表者名: 落合英俊、前田祐香里、南塚拓也、武田健治、馬場雄介、山本雅、石川崇広、越坂理也、前澤善朗、林秀樹、横手幸太郎
  • 学会等名: 第55回日本糖尿病学会関東甲信越地方会
• [学会発表] ピオグリタゾンから安全にメトホルミンに切り替え得たWerner症候群による糖尿病の一例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 寺本直弥、石川崇広、南塚拓也、前田祐香里、馬場雄介、山本雅、加藤尚也、越坂理也、前澤善朗、横手幸太郎
  • 学会等名: 第55回日本糖尿病学会関東甲信越地方会
• [学会発表] 夜間の持続高血糖が血糖管理不良糖尿病患者におけるFMD低下に寄与する可能性について。（ポスター） (2017)
  • 著者名/発表者名: 井出佳奈、前澤善朗、山本修一、馬場雄介、山本雅、加藤尚也、林愛子、井出真太郎、坂本憲一、正司真弓、服部暁子、山賀政弥、北本匠、石川崇広、越坂理也、竹本稔、横手幸太郎
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] CGMを用いた高齢2型糖尿病患者における低血糖リスク因子の解析。（ポスター） (2017)
  • 著者名/発表者名: 石川崇広、越坂理也、前澤善朗、竹本稔、徳山芳治、斉藤俊弘、横手幸太郎
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 糖尿病腎症の腎線維化における転写因子Tcf21の機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 井出真太郎、前澤善朗、井出佳奈、竹本稔、横手幸太郎
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次術集会
• [学会発表] 転写因子Tcf21は尿管芽の分岐を制御し、腎臓発生において必須である (2017)
  • 著者名/発表者名: 井出真太郎、前澤善朗、井出佳奈、竹本稔、横手幸太郎
  • 学会等名: 第60回日本腎臓学会年次術集会
• [学会発表] Werner症候群における日常生活機能と生活の質をもたらす要因の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山賀政弥、竹本稔、前澤善朗、越坂理也、石川崇広、正司真弓、加藤尚也、山本雅、横手幸太郎
  • 学会等名: 第59回日本老年医学会学術集会
• [学会発表] 持続血糖測定を用いた高齢者2型糖尿病患者における低血糖リスク因子の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 越坂理也、石川崇広、前澤善朗、竹本稔、横手幸太郎
  • 学会等名: 第59回日本老年医学会学術集会
• [学会発表] 高齢者における高マグネシウム血症の発症予測因子の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 石川崇広、加藤尚也、新井さやか、今井正太郎、村山紀子、舛田梓、越坂理也、前澤善朗、竹本稔、横手幸太郎
  • 学会等名: 第59回日本老年医学会学術集会
• [学会発表] 経過中に乾癬を合併し、肥満治療によりTh17 細胞の減少が見られた高度肥満症、2 型糖尿病の一例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 前澤善朗、遠藤裕介、松岡悠美、横手幸太郎
  • 学会等名: 第38回日本肥満学会
• [学会発表] 高LDL-C血症患者に対する紅麹の動脈硬化予防作用の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 南塚拓也、正司真弓、越坂理也、前澤善朗、小林一貴、竹本稔、横手幸太郎
  • 学会等名: 第39回日本臨床栄養学会総会・第38回日本臨床栄養協会総会 第15回大連合大会
• [学会発表] MCTオイルによる食事療法と強化インスリン療法が著効したdiabetic lipemiaの1 例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 前田祐香里、越坂理也、前澤善朗、横手幸太郎
  • 学会等名: 第38回日本臨床栄養協会総会 第15回大連合大会
• [学会発表] ウェルナー症候群患者由来iPS細胞の間葉系幹細胞への分化誘導およびその老化表現型 (2017)
  • 著者名/発表者名: 加藤尚也、前澤善朗、竹本稔、島本顕、田原栄俊、横手幸太郎
  • 学会等名: 第59回日本老年医学会学術集会
• [学会発表] 膵炎後の高中性脂肪血症に対し脂質制限、中鎖脂肪酸、フィブラート、イコサペント酸エチルが奏功した1例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 越坂理也、前澤善朗、竹本稔、横手幸太郎
  • 学会等名: 第38回日本臨床栄養協会総会 第15回大連合大会
• [学会発表] 小児期より黄色腫を合併し、冠動脈疾患を契機に診断されたシトステロール血症の一例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 馬場雄介、越坂理也、前澤善朗、竹本稔、横手幸太郎
  • 学会等名: 第38回日本臨床栄養協会総会 第15回大連合大会
• [学会発表] 経過中に乾癬を合併し、肥満治療によりTh17 細胞の減少が見られた高度肥満症、2型糖尿病の一例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 前澤善朗、吉井聡美、遠藤裕介、松岡悠美、石川崇広、竹本稔、横手幸太郎
  • 学会等名: 第38回日本臨床栄養協会総会 第15回大連合大会
• [学会発表] 経過中に乾癬を合併し，肥満治療によりTh17 細胞の減少が見られた高度肥満症，2 型糖尿病の一例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 前澤善朗
  • 学会等名: 第32 回日本糖尿病合併症学会