先天性腎尿路異常の新規原因遺伝子CBWD1の細胞内での役割

• 研究課題/領域番号: 17K09689
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 神田 祥一郎 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60632651)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 先天性腎尿路異常 / 腎臓発生 / CBWD1 / GATA3 / 腎臓発生学 / 小児腎臓病 / 発生・分化 / 小児腎不全

研究成果の概要

小児末期腎不全の最大原因は先天性腎尿路異常（CAKUT）である。CAKUTの一部は単一遺伝子の異常によって発症し約40種類の原因遺伝子が明らかとなってきた。しかしこれらの遺伝子異常が同定される例は15%程度で、新規原因遺伝子が存在している可能性が考えられていた。
CAKUTの新規原因遺伝子の同定を目的に本研究を行った。まずCAKUTを有する患者に対する全ゲノム解析によりCBWD1遺伝子が部分欠失していることを見出した。次にCbwd1ノックアウトマウスを作成し、Cbwd1ノックアウトマウスがCAKUTを呈することを明らかにした。以上より、CBWD1がCAKUTの新規原因遺伝子であることを証明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

前述の通りCAKUTは小児末期腎不全の最大の原因である。そのためその病因を明らかにすることは大変有意義である。
また近年、さまざまな臓器の再生医療研究が活性化し、中には臨床応用されているものもある。腎臓においても、透析や移植に代わる治療法の開発のため、再生医療研究が行われている。臓器再生医療の実現のためには、まず発生をより深く理解することが必要であり、本研究の成果－腎臓発生に関わる遺伝子の発見－は、腎臓発生の理解を深めるもので、再生医療研究実現の一助となると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Deletion in the cobalamin synthetase W domain-containing protein 1 gene is associated with congenital anomalies of the kidney and urinary tract. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kanda S, Ohmuraya M, Akagawa H, Horita S, Yoshida Y, Kaneko N, Sugawara N, Ishizuka K, Miura K, Harita Y, Yamamoto T, Oka A, Araki K, Furukawa T, Hattori M.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: 31 号: 1 ページ: 139-147
  • DOI: 10.1681/asn.2019040398
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical Characteristics of HNF1B-related Disorders in a Japanese Population (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagano C, Morisada N, Nozu K, Kamei K, Tanaka R, Kanda S, Shiona S, Araki Y, Ohara S, Matsumura C, Kasahara K, Mori Y, Seo A, Miura K, Washiyama M, Sugimoto K, Harada R, Tazoe S, Kourakata H, Enseki M, Aotani D, Yamada T, Sakakibara N, Yamamura T, Minamikawa S, Ishikura K, Ito S, Hattori M, Iijima K
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol. 巻: 23 号: 9 ページ: 1119-1129
  • DOI: 10.1007/s10157-019-01747-0
  • NAID: 120006873080
  • 査読あり
• [雑誌論文] IFT140遺伝子変異と骨格異常を伴う繊毛病 (2019)
  • 著者名/発表者名: 神田祥一郎、服部元史
  • 雑誌名: 発達腎研究会誌 巻: 27 ページ: 12-17
• [雑誌論文] Clinically diverse phenotypes and genotypes of patients with branchio-oto-renal syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Unzaki Ai、Morisada Naoya、Nozu Kandai、Ye Ming Juan et al
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 63 号: 5 ページ: 647-656
  • DOI: 10.1038/s10038-018-0429-8
  • NAID: 120006647352
  • 査読あり
• [雑誌論文] Amnionless-mediated glycosylation is crucial for cell surface targeting of cubilin in renal and intestinal cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Udagawa Tomohiro、Harita Yutaka、Miura Kenichiro、Mitsui Jun、Ode Koji L.、Morishita Shinichi、Urae Seiya、Kanda Shoichiro、Kajiho Yuko、Tsurumi Haruko、Ueda Hiroki R.、Tsuji Shoji、Saito Akihiko、Oka Akira
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 8 号: 1 ページ: 2351-2351
  • DOI: 10.1038/s41598-018-20731-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 腹部 尿路感染症 (2018)
  • 著者名/発表者名: 神田祥一郎
  • 雑誌名: 日本小児放射線学会誌 巻: 34 ページ: 13-22
• [雑誌論文] 先天性腎尿路異常の遺伝子解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 神田祥一郎 服部元史
  • 雑誌名: 発達腎研究会誌 巻: 26 ページ: 24-27
• [雑誌論文] CAKUTの腎外合併症 (2018)
  • 著者名/発表者名: 神田祥一郎 服部元史
  • 雑誌名: 腎と透析 巻: 85 ページ: 557-561
• [雑誌論文] アシドーシス・アルカローシス (2018)
  • 著者名/発表者名: 神田祥一郎
  • 雑誌名: 小児疾患の診断治療基準 巻: 50 ページ: 124-125
• [雑誌論文] M-type phospholipase A2 receptor (PLA2R) glomerular staining in pediatric idiopathic membranous nephropathy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kanda S, Horita S, Yanagihara T, Shimizu A, Hattori M
  • 雑誌名: Pediatric Nephrology 巻: 32 号: 4 ページ: 713-717
  • DOI: 10.1007/s00467-016-3552-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Altered expression of Crb2 in podocytes expands a variation of CRB2 mutations in steroid-resistant nephrotic syndrome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Udagawa T, Jo T, Yanagihara T, Shimizu A, Mitsui J, Tsuji S, Morishita S, Onai R, Miura K, Kanda S, Kajiho Y, Tsurumi H, Oka A, Hattori M, Harita Y.
  • 雑誌名: Pediatric Nephrology 巻: 32 号: 5 ページ: 801-809
  • DOI: 10.1007/s00467-016-3549-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] 先天性腎尿路生殖器症候群 (2017)
  • 著者名/発表者名: 神田祥一郎、服部元史
  • 雑誌名: 発達腎研究会誌 巻: 25 ページ: 21-25
• [雑誌論文] 膜性腎症 (2017)
  • 著者名/発表者名: 神田祥一郎
  • 雑誌名: 小児内科 巻: 49 ページ: 552-555
• [雑誌論文] 近位尿細管機能検査－尿細管リン再吸収閾値、重炭酸イオン負荷試験、ブドウ糖再吸収閾値 (2017)
  • 著者名/発表者名: 神田祥一郎
  • 雑誌名: 小児臨床検査のポイント2017 巻: 49 ページ: 253-255
• [雑誌論文] 血尿・蛋白尿を認める7歳男児 (2017)
  • 著者名/発表者名: 三浦健一郎、神田祥一郎、服部元史
  • 雑誌名: 専門医を目指すケース・メソッド・アプローチ 巻: 3 ページ: 148-155
• [雑誌論文] 腎の発生・分化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 神田祥一郎
  • 雑誌名: 小児腎臓病学第2版 巻: 2 ページ: 2-6
• [学会発表] 臨床腎臓発生学への誘い (2019)
  • 著者名/発表者名: 神田祥一郎
  • 学会等名: 第85回関東小児腎臓研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 低酸素血症を契機に見つかったNEMO異常症の一例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 豊原美環子 梶保祐子 豊福悦史 平松拓馬 高橋千恵 大和田啓峰 神田祥一郎 張田豊 今井耕輔 金兼弘和 森尾知宏 岡明
  • 学会等名: 第122回日本小児科学会
• [学会発表] Jacobsen症候群にLAHPS(lupus anticoagulant-hypoprothrombinemia syndrome)を合併した1例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤綾美 梶保祐子 数井真理子 高橋千恵 神田祥一郎 三谷友一 樋渡光輝 朝海廣子 岡明
  • 学会等名: 第653回日本小児科学会東京地方会
• [学会発表] 母体の乳房から感染したと考えられる表在型新生児ヘルペスの一例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 生形有史 寺田有美子 梶保祐子 原理沙 柿本優 豊福悦史 高橋千恵 大和田啓峰 神田祥一郎 垣内五月 岡明
  • 学会等名: 第656回日本小児科学会東京地方会
• [学会発表] 不完全な選択的スプライシングは非典型Lowe症候群の原因となる (2019)
  • 著者名/発表者名: 中野英治 吉田彩水音 滝澤ひろみ 滝澤慶一 浦江聖也 吉田賢弘 梶保祐子 神田祥一郎 深山雄大 薮内智朗 三浦健一郎 張田豊
  • 学会等名: 第54回日本小児腎臓病学会学術集会
• [学会発表] ステロイド依存性ネフローゼ症候群に対するRituximab治療後にRituximab-induced serum sicknessをきたした小児例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中村美沙子 神田祥一郎 吉岡祐也 高橋千恵 大和田啓峰 梶保祐子 張田豊 岡明
  • 学会等名: 第54回日本小児腎臓病学会学術集会
• [学会発表] 学校検尿を契機に診断されたARPKDの16歳女児例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 森口駿 神田祥一郎 森貞直哉 梶保祐子 張田豊 飯島一誠 岡明
  • 学会等名: 第54回日本小児腎臓病学会学術集会
• [学会発表] 当院におけるJoubert症候群患者のまとめ 腎病変合併時の対応 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大橋瑛梨 神田祥一郎 梶保祐子 張田豊 岡明
  • 学会等名: 第54回日本小児腎臓病学会学術集会
• [学会発表] 二次性遺尿を契機に診断された小児欠神てんかんの一例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大橋瑛梨 神田祥一郎 梶保祐子 張田豊 森貴幸 佐藤敦志 岡明
  • 学会等名: 第54回日本小児腎臓病学会学術集会
• [学会発表] CAKUTの腎移植 遺伝子検査の臨床的意義、シンポジウム「長期生着を考慮した小児移植の展望（再移植、再々移植への取り組み）小児移植腎のグラフトロス時、あなたならどうする？」 (2018)
  • 著者名/発表者名: 神田祥一郎 三浦健一郎 服部元史
  • 学会等名: 第54回日本移植学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] ANCA関連血管炎、シンポジウム「小児期血管炎の急性期治療と長期管理～現状と今後の展望～」 (2018)
  • 著者名/発表者名: 神田祥一郎
  • 学会等名: 第38回日本川崎病学会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 長引く腰背部痛を認めADHDと診断されたADPKDの1女児例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 神田祥一郎 笠原諭 谷口洋平 長澤武 久富隆太郎 伴英樹 薮内智朗 金子直人 高木陽子 石塚喜世伸 三浦健一郎 服部元史
  • 学会等名: 第53回日本小児腎臓病学会学術集会
• [学会発表] IFT140遺伝子異常によるネフロン癆の1例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 神田祥一郎 堀田茂 森貞直哉 野木歩美 下田麻伊 小野真由美 神田祥子 横山晶一郎 高橋寛 横山美貴 飯田貴也 谷口洋平 長澤武 伴英樹 白井陽子 金子直人 薮内智朗 高木陽子 石塚喜世伸 三浦健一郎 飯島一誠 服部元史
  • 学会等名: 第27回発達腎研究会
• [学会発表] 将来の小児科医への提言2016 学術研究、特別企画『将来を創る：子供たち、次世代の小児科医、今ここからPart2』 (2017)
  • 著者名/発表者名: 神田祥一郎
  • 学会等名: 第120回日本小児科学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] ANCA関連血管炎、シンポジウム「小児領域におけるアフェレシス療法のエビデンス」 (2017)
  • 著者名/発表者名: 神田祥一郎、三浦健一郎、服部元史
  • 学会等名: 第38回日本アフェレシス学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Genital organ anomalies in female pediatric patients with congenital anomalies of the kidney and urinary tract. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shoichiro Kanda, Naoya Morisada, Kiyonobu Ishizuka, Hiroko Chikamoto, Yuko Akioka, Kenichiro Miura, Kazumoto Iijima, Motoshi Hattori
  • 学会等名: The 13th Congress of Asian Society for Pediatric Research
• [学会発表] 血尿を契機に診断されたシスチン尿症の4ヵ月女児 (2017)
  • 著者名/発表者名: 米田立 神田祥一郎 坂本信一 近井隼人 下田麻伊 神田祥子 黒澤照喜 安藤和秀 横山晶一郎 高橋寛 横山美貴
  • 学会等名: 第52回日本小児腎臓病学会学術集会
• [学会発表] NGSターゲット遺伝子シークエンスパネルによるCAKUTおよびNPHの包括的原因遺伝子解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 森貞直哉 庄野朱美 野津寛大 忍頂寺毅史 叶明娟 井藤奈央子 神田祥一郎 亀井宏一 石倉健司 伊藤秀一 山本勝輔 塚口裕康 里村憲一 田中亮二郎 飯島一誠
  • 学会等名: 第52回日本小児腎臓病学会学術集会
• [学会発表] CAKUTの新規原因遺伝子の同定－遺伝子Xの同定とマウスを用いた解析－ (2017)
  • 著者名/発表者名: 神田祥一郎 堀田茂 金子直人 菅原典子 張田豊 三浦健一郎 岡明 大村谷昌樹 古川徹 服部元史
  • 学会等名: 第26回発達腎研究会
• [学会発表] 当院における小児腎移植後悪性腫瘍の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 薮内智朗 三浦健一郎 神田祥一郎 谷口洋平 長澤武 久富隆太郎 伴英樹 白井陽子 高木陽子 金子直人 石塚喜世伸 近本裕子 秋岡祐子 服部元史
  • 学会等名: 第39回日本小児腎不全学会学術集会
• [学会発表] 著明な成長障害・退行・多発骨折を呈したCYP27B1新規変異を伴うビタミンD依存性くる病1型の1例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 水野雄太 北岡寛己 田中裕之 岡田慶太 小川晃太郎 岡本陽子 神田祥一郎 安戸裕貴 張田豊 高橋千恵 岡明 北中幸子
  • 学会等名: 第51回日本小児内分泌学会学術集会