ポドサイトに発現するナトリウム利尿ペプチドの下流創薬標的の慢性腎臓病における意義

• 研究課題/領域番号: 17K09697
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 横井 秀基 京都大学, 医学研究科, 講師 (90378779)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: ポドサイト / ナトリウム利尿ペプチド / アルドステロン / 抗糸球体基底膜腎炎 / 内皮細胞 / 蛋白分解酵素 / 糸球体 / 腎 / matrix metalloproteinase / MMP-10 / 高血圧 / 内科 / トランスレーショナルリサーチ / 循環器・高血圧

研究成果の概要

糸球体でナトリウム利尿ペプチド受容体欠損時に増加するMatrix metalloproteinase-10 (MMP-10)に着目した。MMP-10はヒト腎生検標本の糸球体内の増殖性病変で増加した。ALDO負荷（アルドステロン投与、片腎摘、高食塩）した全身性GC-A KOとMMP-10 KOマウスのダブルKOマウスは糸球体障害、アルブミン尿、ポドサイトの足突起消失が軽快していた。この変化は、ポドサイト特異的GC-A KOマウスとMMP-10 KOマウスのダブルKOマウスでも認められた。MMP-10抑制は腎障害を軽減する標的となりうる可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

腎障害の程度とMMP-10発現が相関しうるデータは腎疾患においてMMP-10がマーカーとなりうる可能性を示唆している。今後血中や尿中MMP-10が疾患活動性マーカーになりうるか検討が必要である。
また、MMP-10抑制が腎疾患を軽減させる可能性は今後の創薬標的となりうる可能性を示唆している。

研究成果

• [雑誌論文] Mice lacking core 1-derived O-glycan in podocytes develop transient proteinuria, resulting in focal segmental glomerulosclerosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Fuseya Sayaka、Suzuki Riku、Okada Risa、Hagiwara Kozue、Sato Takashi、Narimatsu Hisashi、Yokoi Hideki、Kasahara Masato、Usui Toshiaki、Morito Naoki、Yamagata Kunihiro、Kudo Takashi、Takahashi Satoru
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 523 号: 4 ページ: 1007-1013
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.01.033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ablation of Myeloid Cell MRP8 Ameliorates Nephrotoxic Serum-induced Glomerulonephritis by Affecting Macrophage Characterization through Intraglomerular Crosstalk (2020)
  • 著者名/発表者名: Hata Yusuke、Kuwabara Takashige、Mori Kiyoshi、Kan Youngna、Sato Yuki、Umemoto Shuro、Fujimoto Daisuke、Kanki Tomoko、Nishiguchi Yoshihiko、Yokoi Hideki、Kakizoe Yutaka、Izumi Yuichiro、Yanagita Motoko、Mukoyama Masashi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 3056-3056
  • DOI: 10.1038/s41598-020-59970-9
  • NAID: 120006956435
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Roles of matricellular CCN2 deposited by osteocytes in osteoclastogenesis and osteoblast differentiation (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishida T, Kubota S, Yokoi H, Mukoyama M, Takigawa M
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 10913-10913
  • DOI: 10.1038/s41598-019-47285-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Connective tissue growth factor is correlated with peritoneal lymphangiogenesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Kinashi Hiroshi、Toda Naohiro、Sun Ting、Nguyen Tri Q.、Suzuki Yasuhiro、Katsuno Takayuki、Yokoi Hideki、Aten Jan、Mizuno Masashi、Maruyama Shoichi、Yanagita Motoko、Goldschmeding Roel、Ito Yasuhiko
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 12175-12175
  • DOI: 10.1038/s41598-019-48699-9
  • NAID: 120006958096
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Decreased KAT5 Expression Impairs DNA Repair and Induces Altered DNA Methylation in Kidney Podocytes (2019)
  • 著者名/発表者名: Hishikawa Akihito、Hayashi Kaori、Abe Takaya、Kaneko Mari、Yokoi Hideki、Azegami Tatsuhiko、Nakamura Mari、Yoshimoto Norifumi、Kanda Takeshi、Sakamaki Yusuke、Itoh Hiroshi
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 26 号: 5 ページ: 1318-1332
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.01.005
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CTGF in kidney fibrosis and glomerulonephritis (2018)
  • 著者名/発表者名: Toda Naohiro、Mukoyama Masashi、Yanagita Motoko、Yokoi Hideki
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration 巻: 38 号: 1 ページ: 14-14
  • DOI: 10.1186/s41232-018-0070-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Guanylyl cyclase A in both renal proximal tubular and vascular endothelial cells protects the kidney against acute injury in rodent experimental endotoxemia models. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kidney against Acute Injury in Rodent Experimental Endotoxemia Models. Kitamura H, Nakano D, Sawanobori Y, Asaga T, Yokoi H, Yanagita M, Mukoyama M, Tokudome T, Kangawa K, Shirakami G, Nishiyama A.
  • 雑誌名: Anesthesiology 巻: 印刷中 号: 2 ページ: 296-310
  • DOI: 10.1097/aln.0000000000002214
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Deletion of connective tissue growth factor ameliorates peritoneal fibrosis by inhibiting angiogenesis and inflammation (2017)
  • 著者名/発表者名: Toda Naohiro、Mori Kiyoshi、Kasahara Masato、Koga Kenichi、Ishii Akira、Mori Keita P、Osaki Keisuke、Mukoyama Masashi、Yanagita Motoko、Yokoi Hideki
  • 雑誌名: Nephrology Dialysis Transplantation 巻: - 号: 6 ページ: 943-953
  • DOI: 10.1093/ndt/gfx317
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Obesity-promoting and anti-thermogenic effects of neutrophil gelatinase-associated lipocalin in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishii Akira、Katsuura Goro、Imamaki Hirotaka、Kimura Hiroyuki、Mori Keita P.、Kuwabara Takashige、Kasahara Masato、Yokoi Hideki、Ohinata Kousaku、Kawanishi Tomoko、Tsuchida Junichi、Nakamoto Yuji、Nakao Kazuwa、Yanagita Motoko、Mukoyama Masashi、Mori Kiyoshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 15501-15501
  • DOI: 10.1038/s41598-017-15825-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Natriuretic peptide receptor guanylyl cyclase-A pathway counteracts glomerular injury evoked by aldosterone through p38 mitogen-activated protein kinase inhibition. (2017)
  • 著者名/発表者名: Y. Kato, K. Mori, M. Kasahara, K. Osaki, A. Ishii, K.P. Mori, N. Toda, S. Ohno, T. Kuwabara, T. Tokudome, I. Kishimoto, M.A. Saleem, T. Matsusaka, K. Nakao, M. Mukoyama, M. Yanagita, H. Yokoi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 46624-46624
  • DOI: 10.1038/srep46624
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Crucial role of mesangial cell-derived connective tissue growth factor in a mouse model of anti-glomerular basement membrane glomerulonephritis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Toda N, Mori K, Kasahara M, Ishii A, Koga K, Ohno S, Mori KP. Kato Y, Osaki K, Kuwabara T, Kojima K, Taura D, Sone M, Matsusaka T, Nakao K, Mukoyama M, Yanagita M, Yokoi H.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 42114-42114
  • DOI: 10.1038/srep42114
  • NAID: 120005997757
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Matrix metalloproteinase-10 is a key molecule in aldosterone-induced glomerular injury in systemic guanylyl cyclase-A knockout mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Yokoi H,Osaki K, Kato Y, Toda N, Ishi A, Mori K P ,Kosaki K ,Kasahara M, Mukoyama M, Yanagita M.
  • 学会等名: World Congress of Nephrology 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Evaluation of mechanism on peritoneal fibrosis using genetically modified mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Yokoi H, Ishimura T, Toda N; Yanagita M,
  • 学会等名: Asian Pacific Chapter Meeting -International Society for Peritoneal Dialysis 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 腫瘍崩壊症候群の診断と対策 (2019)
  • 著者名/発表者名: 横井秀基，柳田素子
  • 学会等名: 第62回日本腎臓学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 腹膜透析普及へ向けての導入～大規模PD実施施設から学ぶ～ (2019)
  • 著者名/発表者名: 横井秀基，柳田素子
  • 学会等名: 第64回日本透析医学会学術集会・総会
  • 招待講演
• [学会発表] アルドステロンによるポドサイト傷害におけるナトリウム利尿ペプチドとp38 MAPKの意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 横井秀基，加藤有希子，杉岡清香，向山政志，柳田素子
  • 学会等名: 第29回日本循環薬理学会・第55回高血圧関連疾患モデル学会
  • 招待講演
• [学会発表] アルドステロン誘発高血圧腎障害モデルにおけるナトリウム利尿ペプチド系の拮抗作用機序 (2018)
  • 著者名/発表者名: 横井秀基、大崎啓介、加藤有希子、向山政志、柳田素子
  • 学会等名: 第54回高血圧関連疾患モデル学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] RAA系抑制因子としてのナトリウム利尿ペプチド系の意義とアルドステロン誘発ポドサイト傷害におけるクロストーク (2018)
  • 著者名/発表者名: 横井秀基、大崎啓介、加藤有希子、向山政志、柳田素子
  • 学会等名: 第41回日本高血圧学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] MMP-10欠損によるアルドステロン投与GC-A ノックアウトマウスの腎病変の改善 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大﨑啓介、 加藤有希子、 戸田尚宏、 石井輝 森 潔、松阪泰二、向山政志、柳田素子、横井秀基
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会
• [学会発表] Deletion of matrix metalloproteinase-10 ameliorates aldosterone-induced glomerular injury in guanylyl cyclase-A knockout mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Osaki K, Kato Y, Toda N, Ishi A, Mori K P,Ohno S, Mori K, Kasahara M, Mukoyama M, Yanagita M, Yokoi H
  • 学会等名: Annual Meeting of American Society of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] Upregulation of Matrix Metalloproteinase-10 in Glomerular Cells and Macrophages by Inflammation (2017)
  • 著者名/発表者名: Osaki K, Kato Y, Toda N, Ishii A, Keita P. Mori K P, Ohno S, Mori K, Moin A. Saleem, Matsusaka T, Mukoyama M, Yanagita M, Yokoi H.
  • 学会等名: American Society of Nephrology Annual Meeting
  • 国際学会
• [備考] 京都大学大学院医学研究科 腎臓内科学
  • URL: https://www.kidney-kyoto-u.jp/
• [備考] 京都大学大学院医学研究科 腎臓内科学講座
  • URL: http://www.kidney.kuhp.kyoto-u.ac.jp/