サイトカインプロセシング酵素を標的にした新規CKD治療薬の開発

• 研究課題/領域番号: 17K09700
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 冨永 辰也 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 准教授 (80425446)
• 研究分担者: 安部 秀斉 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 准教授 (60399342) ; 長井 幸二郎 徳島大学, 病院, 講師 (40542048) ; 藤田 結衣 一般財団法人生産開発科学研究所, 腎病態解析研究室, 学術員 (30837266)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 糖尿病性腎症 / 慢性腎臓病 / サイトカイン / BMP4 / PACE4 / 糖尿病 / ポドサイト障害

研究成果の概要

糖尿病性腎症発症の成因に、Bone Morphogenetic Protein 4 (BMP4)シクナルが作用しており、糸球体を構成する3種の細胞を個別に解析し、BMP4プロセシンク酵素をターゲットとした治療効果の検証を行った。2型糖尿病モデルdb/dbマウスにプロセシング抑制低分子化合物を投与したところ、尿蛋白の改善、BUN改善、糸球体メサンギウム基質増生の抑制を認めた。ポドサイト細胞で前駆型BMP4はプロセシングを受け活性型BMP4になる。プロセシング抑制化合物は、活性型BMP4の細胞外分泌抑制を起こし糖尿病性腎症の発症を抑制したと推測された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

CKDのスタンダードな治療法であるレニン-アンジオテンシン系の阻害薬では、進行を抑えるだけで未だ根治できる治療薬は見つかっていない。糖尿病性腎症への特異性を追求するため、糸球体構成細胞ごとに検証を行い、腎機能低下に直結する分子と分子標的治療について良好な結果を得た。これは、病態の理解と実臨床上も意義が大きい。サイトカインプロセシング酵素を対象にした新規薬剤は、BMP4をピンポイントで不活化し病態進行を抑える効果があり、新たな細胞特異性の高い治療薬として現状抱えている問題を解決できると考えている。