セリンプロテアーゼによる糸球体障害の分子機序解明ならびに新規CKD治療法への応用

• 研究課題/領域番号: 17K09705
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 柿添 豊 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (70583037)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: セリンプロテアーゼ / プラスミン / ポドサイト / 慢性腎臓病 / 糸球体障害 / セリンプロテアーゼ阻害薬 / CKD

研究成果の概要

本研究では慢性腎臓病の進行抑制のため、酵素の1種であるセリンプロテアーゼ(SP)と標的とした治療法開発を目標とした。メタボリック症候群や食塩感受性高血圧モデルラットでは尿中および糸球体のプラスミン活性化を認め、それに伴い尿蛋白増加や糸球体細胞のアポトーシスを認めた。合成セリンプロテアーゼ阻害薬メシル酸カモスタットやプラスミン阻害薬は糸球体障害・蛋白尿を抑制した。SP阻害薬は糸球体障害・尿蛋白を伴うCKDにおいて新しい治療法となる可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

日本では成人人口のおよそ8人に1人が慢性腎臓病(CKD)患者と推定され、透析患者に至っては2016年度末に32万人を超えており、医療経済の面からも大きな社会問題である。本研究では酵素の1種であるセリンプロテアーゼ(SP)を標的としたCKD治療法の開発を目的とした。メタボリック症候群や食塩感受性高血圧モデル動物にSP阻害薬を投与すると、糸球体障害・蛋白尿が著明に軽減した。SPを標的とした治療法がCKD進行抑制に有用である可能性が示唆され、社会的にも重要な研究であると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Ablation of Myeloid Cell MRP8 Ameliorates Nephrotoxic Serum-induced Glomerulonephritis by Affecting Macrophage Characterization through Intraglomerular Crosstalk (2020)
  • 著者名/発表者名: Hata Yusuke、Kuwabara Takashige、Mori Kiyoshi、Kan Youngna、Sato Yuki、Umemoto Shuro、Fujimoto Daisuke、Kanki Tomoko、Nishiguchi Yoshihiko、Yokoi Hideki、Kakizoe Yutaka、Izumi Yuichiro、Yanagita Motoko、Mukoyama Masashi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 3056-3056
  • DOI: 10.1038/s41598-020-59970-9
  • NAID: 120006956435
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circulating angiopoietin-like protein 2 levels and mortality risk in patients receiving maintenance hemodialysis: a prospective cohort study (2019)
  • 著者名/発表者名: Morinaga J, Kakuma T, Fukami H, Hayata M, Uchimura K, Mizumoto T, Kakizoe Y, Miyoshi T, Shiraishi N, Adachi M, Izumi Y, Kuwabara T, Okadome Y, Sato M, Horiguchi H, Sugizaki T, Kadomatsu T, Miyata K, Tajiri S, Tajiri T, Tomita K, Kitamura K, Oike Y, Mukoyama M.
  • 雑誌名: Nephrology Dialysis Transplantation 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 854-860
  • DOI: 10.1093/ndt/gfz236
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Edoxaban Exerts Antioxidant Effects Through FXa Inhibition and Direct Radical-Scavenging Activity (2019)
  • 著者名/発表者名: Narita Yuki、Hamamura Kana、Kashiyama Mami、Utsumi Sara、Kakizoe Yutaka、Kondo Yuki、Ishitsuka Yoichi、Jono Hirofumi、Irie Tetsumi、Mukoyama Masashi、Saito Hideyuki、Kadowaki Daisuke、Hirata Sumio、Kitamura Kenichiro
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 20 号: 17 ページ: 4140-4140
  • DOI: 10.3390/ijms20174140
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Insufficiency of urinary acid excretion of overweight or obese patients with chronic kidney disease and its involvement with renal tubular injury. (2019)
  • 著者名/発表者名: Eguchi K, Izumi Y, Nakayama Y, Inoue H, Marume T, Matsuo N, Hiramatsu A, Ono M, Kakizoe Y, Kuwabara T, Nonoguchi H, Mukoyama M.
  • 雑誌名: Nephrology 巻: 24 号: 11 ページ: 1131-1141
  • DOI: 10.1111/nep.13553
  • 査読あり
• [雑誌論文] Doxycycline attenuates cisplatin-induced acute kidney injury through pleiotropic effects (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa T, Kakizoe Y, Iwata Y, Miyasato Y, Mizumoto T, Adachi M, Izumi Y, Kuwabara T, Suenaga N, Narita Y, Jono H, Saito H, Kitamura K, Mukoyama M
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol 巻: 315 号: 5 ページ: 1347-1357
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00648.2017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sirtuin 7 Deficiency Ameliorates Cisplatin-induced Acute Kidney Injury Through Regulation of the Inflammatory Response (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyasato Yoshikazu、Yoshizawa Tatsuya、Sato Yoshifumi、Nakagawa Terumasa、Miyasato Yuko、Kakizoe Yutaka、Kuwabara Takashige、Adachi Masataka、Ianni Alessandro、Braun Thomas、Komohara Yoshihiro、Mukoyama Masashi、Yamagata Kazuya
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 5927-5927
  • DOI: 10.1038/s41598-018-24257-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Liddle's-like syndrome associated with nephrotic syndrome secondary to membranous nephropathy: the first case report. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi E, Yoshikawa K, Nakaya I, Kato K, Miyasato Y, Nakagawa T, Kakizoe Y, Mukoyama M, Soma J.
  • 雑誌名: BMC Nephrol. 巻: 19 号: 1 ページ: 122-122
  • DOI: 10.1186/s12882-018-0916-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] TSS-Seq analysis of low pH-induced gene expression in intercalated cells of the renal collecting duct (2017)
  • 著者名/発表者名: Izumi Y
  • 雑誌名: PLos One 巻: 12 号: 8 ページ: e0184185-e0184185
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0184185
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 食塩感受性高血圧においてセリンプロテアーゼ/プラスミンは糸球体傷害を誘導する (2019)
  • 著者名/発表者名: 岩田 康伸、柿添 豊、中川 輝政、Deng Qinyuan、泉 裕一郎、桒原 孝成、安達 政隆、北村 健一郎、向山 政志
  • 学会等名: 第62回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] Urinary plasmin plays pathogenic roles for the development of hypertension in Dahl salt-sensitive rats. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasunobu Iwata, Yutaka Kakizoe, Qinyuan Deng, Masataka Adachi, Terumasa Nakagawa, Yuichiro Izumi, Takashige Kuwabara, Kenichiro Kitamura, Masashi Mukoyama
  • 学会等名: 米国腎臓学会2019
  • 国際学会
• [学会発表] 食塩感受性高血圧における尿中プラスミンを標的とした降圧療法の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 鄧 欽元、柿添 豊、岩田 康伸、中川 輝政、泉 裕一郎、桒原 孝成、安達 政隆、 北村 健一郎、向山 政志
  • 学会等名: 第42回日本高血圧学会総会
• [学会発表] Serine protease inhibition attenuates glomerular injuries in salt-sensitive hypertension (2018)
  • 著者名/発表者名: Iwata Y, Kakizoe Y, Nakagawa T, Izumi Y, Kuwabara T, Adachi M, Kitamura K, Mukoyama M
  • 学会等名: International Society of Hypertension 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 食塩感受性高血圧におけるセリンプロテアーゼ阻害薬の尿蛋白抑制効果の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岩田 康伸、柿添 豊、中川 輝政、泉 裕一郎、桒原 孝成、安達 政隆、北村 健一郎、向山 政志
  • 学会等名: 第22回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
• [学会発表] 食塩感受性高血圧ラットにおけるアミロライドの腎組織中プラスミン抑制による降圧非依存的な腎保護効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 鄧 欽元、柿添 豊、岩田 康伸、中川 輝政、安達 政隆、泉 裕一郎、桒原 孝成、北村 健一郎、向山 政志
  • 学会等名: 第54回高血圧関連疾患モデル学会
• [学会発表] メタボリックシンドロームラットにおけるセリンプロテアーゼ阻害薬の降圧およびポドサイト保護効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 水本 輝彦、柿添 豊、中川 輝政、宮里 賢和、岩田 康伸、安達 政隆、泉 裕一郎、桒原 孝成、北村 健一郎、向山 政志
  • 学会等名: 第54回高血圧関連疾患モデル学会
• [学会発表] プロスタシンによる生活習慣病発症の分子機序 (2018)
  • 著者名/発表者名: 柿添 豊、北村健一郎
  • 学会等名: 第23回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
• [学会発表] The effect of serine protease inhibition on glomerular injuries in salt-sensitive hypertension (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasunobu Iwata, Yutaka Kakizoe, Terumasa Nakagawa, Yuichiro Izumi, Takashige Kuwabara, Masataka Adachi, Kenichiro Kitamura and Masashi Mukoyama
  • 学会等名: アメリカ腎臓学会 Renal Week 2017
  • 国際学会
• [学会発表] 食塩感受性高血圧における糸球体障害へのセリンプロテアーゼ阻害薬の効果の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岩田康伸 中川輝政 柿添豊 泉裕一郎 桒原孝成 安達政隆 向山政志
  • 学会等名: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] The role of serine proteases on glomerular injuries in salt-sensitive hypertension (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasunobu Iwata, Yutaka Kakizoe, Terumasa Nakagawa, Yuichiro Izumi, Takashige Kuwabara, Masataka Adachi, Kenichiro Kitamura and Masashi Mukoyama
  • 学会等名: ISN (International Society of Nephrology) Frontiers Meetings 2018
  • 国際学会