慢性腎臓病発症・進展における腎内局所炎症の意義とその制御による新規治療法の探索

• 研究課題/領域番号: 17K09706
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 向山 政志 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (40270558)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 慢性腎臓病 / 糖尿病性腎症 / 腎炎 / 自然炎症 / マクロファージ / ERストレス / ANGPTL2 / MRP8 / 糖尿病性腎臓病 / 慢性炎症 / 細胞連関 / メサンギウム / ポドサイト / バイオマーカー

研究成果の概要

糖尿病性腎症や腎炎などの慢性腎臓病（CKD）は国民の13%が罹患する国民病であり、新たな治療戦略が求められる。CKD病態解明と新たな治療法開発を目指して、その発症・進展に重要とされる腎内慢性炎症を中心に検討を進めた。
その結果、動物モデルではマクロファージ由来myeloid-related protein 8（MRP8）が糸球体内細胞連関を介して、腎炎の発症・持続に重要であることがわかった。さらに臨床サンプルを用いて、MRP8および炎症誘導因子angiopoietin-like protein 2（ANGPTL2）の血中濃度高値が透析患者での死亡リスク、生命予後と有意に相関することがわかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

生活習慣病や腎炎における局所因子の意義、特にマクロファージ由来MRP8の増悪因子としての役割を明らかにすることで、これをターゲットとした新たな創薬への基盤となる。さらに、急性腎障害の慢性化に及ぼす因子を明らかにすることにより、それらへの介入によって腎症進展抑止のための治療戦略となる。MRP8やANGPTL2はその候補分子であり、これらを標的とした治療法はなく、病態での意義の解析から新たな治療戦略の提案へとつながる可能性がある。一方で、これらの血中濃度高値は透析患者の予後と相関することから、バイオマーカーとしての意義が示唆され、今後の腎疾患診療に対して多大な波及効果をもたらすと考えられる。

研究成果

• [国際共同研究] Max Planck Institute(ドイツ)
• [国際共同研究] University of Bristol(United Kingdom)
• [雑誌論文] The predictive role of serum calprotectin on mortality in hemodialysis patients with high phosphoremia (2020)
  • 著者名/発表者名: Kanki Tomoko、Kuwabara Takashige、Morinaga Jun、Fukami Hirotaka、Umemoto Shuro、Fujimoto Daisuke、Mizumoto Teruhiko、Hayata Manabu、Kakizoe Yutaka、Izumi Yuichiro、Tajiri Saeko、Tajiri Tetsuya、Kitamura Kenichiro、Mukoyama Masashi
  • 雑誌名: BMC Nephrology 巻: 21 号: 1 ページ: 158-158
  • DOI: 10.1186/s12882-020-01812-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pivotal role of podocyte autophagy against glomerular endothelial dysfunction in diabetes. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshibayashi M, Kume S, Yasuda-Yamahara M, Yamahara K, Takeda N, Osawa N, Chin-Kanasaki M, Nakae Y, Yokoi H, Mukoyama M, Asanuma K, Maegawa H, Araki SI.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 525 号: 2 ページ: 319-325
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.02.088
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ablation of Myeloid Cell MRP8 Ameliorates Nephrotoxic Serum-induced Glomerulonephritis by Affecting Macrophage Characterization through Intraglomerular Crosstalk (2020)
  • 著者名/発表者名: Hata Yusuke、Kuwabara Takashige、Mori Kiyoshi、Kan Youngna、Sato Yuki、Umemoto Shuro、Fujimoto Daisuke、Kanki Tomoko、Nishiguchi Yoshihiko、Yokoi Hideki、Kakizoe Yutaka、Izumi Yuichiro、Yanagita Motoko、Mukoyama Masashi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 3056-3056
  • DOI: 10.1038/s41598-020-59970-9
  • NAID: 120006956435
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Usefulness of the quantitative measurement of urine protein at a community-based health checkup: A cross-sectional study. (2020)
  • 著者名/発表者名: M. Naruse、M. Mukoyama、J. Morinaga、M. Miyazaki、K. Iseki、K. Yamagata
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: 24 号: 1 ページ: 45-52
  • DOI: 10.1007/s10157-019-01789-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circulating angiopoietin-like protein 2 levels and mortality risk in patients receiving maintenance hemodialysis: a prospective cohort study (2019)
  • 著者名/発表者名: Morinaga J, Kakuma T, Fukami H, Hayata M, Uchimura K, Mizumoto T, Kakizoe Y, Miyoshi T, Shiraishi N, Adachi M, Izumi Y, Kuwabara T, Okadome Y, Sato M, Horiguchi H, Sugizaki T, Kadomatsu T, Miyata K, Tajiri S, Tajiri T, Tomita K, Kitamura K, Oike Y, Mukoyama M.
  • 雑誌名: Nephrology Dialysis Transplantation 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 854-860
  • DOI: 10.1093/ndt/gfz236
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autosomal dominant Alport syndrome due to a COL4A4 mutation with an additional ESPN variant detected by whole-exome analysis (2019)
  • 著者名/発表者名: Izumi Yuichiro, Hamaguchi Ami, Miura Rei, Nakagawa Terumasa, Nakagawa Miyuki, Saida Ken, Miyake Noriko, Nagayoshi Yu, Kakizoe Yutaka, Miyoshi Taku, Kohda Yukimasa, Misumi Yohei, Matsumoto Naomichi, Ando Yukio, Mukoyama Masashi.
  • 雑誌名: CEN Case Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 59-64
  • DOI: 10.1007/s13730-019-00429-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Edoxaban Exerts Antioxidant Effects Through FXa Inhibition and Direct Radical-Scavenging Activity (2019)
  • 著者名/発表者名: Narita Yuki、Hamamura Kana、Kashiyama Mami、Utsumi Sara、Kakizoe Yutaka、Kondo Yuki、Ishitsuka Yoichi、Jono Hirofumi、Irie Tetsumi、Mukoyama Masashi、Saito Hideyuki、Kadowaki Daisuke、Hirata Sumio、Kitamura Kenichiro
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 20 号: 17 ページ: 4140-4140
  • DOI: 10.3390/ijms20174140
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Insufficiency of urinary acid excretion of overweight or obese patients with chronic kidney disease and its involvement with renal tubular injury. (2019)
  • 著者名/発表者名: Eguchi K, Izumi Y, Nakayama Y, Inoue H, Marume T, Matsuo N, Hiramatsu A, Ono M, Kakizoe Y, Kuwabara T, Nonoguchi H, Mukoyama M.
  • 雑誌名: Nephrology 巻: 24 号: 11 ページ: 1131-1141
  • DOI: 10.1111/nep.13553
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of matricellular CCN2 deposited by osteocytes in osteoclastogenesis and osteoblast differentiation (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishida T, Kubota S, Yokoi H, Mukoyama M, Takigawa M
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 10913-10913
  • DOI: 10.1038/s41598-019-47285-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Manipulation of nephron-patterning signals enables selective induction of podocytes from human pluripotent stem cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura Y, Taguchi A, Tanigawa S, Yatsuda J, Kamba T, Takahashi S, Kurihara H, Mukoyama M, Nishinakamura R.
  • 雑誌名: Journal of the American Society of Nephrology 巻: 30 号: 2 ページ: 304-321
  • DOI: 10.1681/asn.2018070747
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sirtuin 7 Deficiency Ameliorates Cisplatin-induced Acute Kidney Injury Through Regulation of the Inflammatory Response (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyasato Yoshikazu、Yoshizawa Tatsuya、Sato Yoshifumi、Nakagawa Terumasa、Miyasato Yuko、Kakizoe Yutaka、Kuwabara Takashige、Adachi Masataka、Ianni Alessandro、Braun Thomas、Komohara Yoshihiro、Mukoyama Masashi、Yamagata Kazuya
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 5927-5927
  • DOI: 10.1038/s41598-018-24257-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Guanylyl cyclase A in both renal proximal tubular and vascular endothelial cells protects the kidney against acute injury in rodent experimental endotoxemia models. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kidney against Acute Injury in Rodent Experimental Endotoxemia Models. Kitamura H, Nakano D, Sawanobori Y, Asaga T, Yokoi H, Yanagita M, Mukoyama M, Tokudome T, Kangawa K, Shirakami G, Nishiyama A.
  • 雑誌名: Anesthesiology 巻: 印刷中 号: 2 ページ: 296-310
  • DOI: 10.1097/aln.0000000000002214
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Doxycycline attenuates cisplatin-induced acute kidney injury through pleiotropic effects (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa T, Kakizoe Y, Iwata Y, Miyasato Y, Mizumoto T, Adachi M, Izumi Y, Kuwabara T, Suenaga N, Narita Y, Jono H, Saito H, Kitamura K, Mukoyama M
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol 巻: 315 号: 5 ページ: 1347-1357
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00648.2017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of circulating ANGPTL 3, 4, and 8 levels with medical status in a population undergoing routine medical checkups: A cross-sectional study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Morinaga J, Zhao J, Endo M, Kadomatsu T, Miyata K, Sugizaki T, Okadome Y, Tian Z, Horiguchi H, Miyashita K, Maruyama N, Mukoyama M, Oike Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 13 号: 3 ページ: e0193731-e0193731
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0193731
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deletion of connective tissue growth factor ameliorates peritoneal fibrosis by inhibiting angiogenesis and inflammation (2017)
  • 著者名/発表者名: Toda Naohiro、Mori Kiyoshi、Kasahara Masato、Koga Kenichi、Ishii Akira、Mori Keita P、Osaki Keisuke、Mukoyama Masashi、Yanagita Motoko、Yokoi Hideki
  • 雑誌名: Nephrology Dialysis Transplantation 巻: - 号: 6 ページ: 943-953
  • DOI: 10.1093/ndt/gfx317
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Natriuretic peptide receptor guanylyl cyclase-A pathway counteracts glomerular injury evoked by aldosterone through p38 mitogen-activated protein kinase inhibition. (2017)
  • 著者名/発表者名: Y. Kato, K. Mori, M. Kasahara, K. Osaki, A. Ishii, K.P. Mori, N. Toda, S. Ohno, T. Kuwabara, T. Tokudome, I. Kishimoto, M.A. Saleem, T. Matsusaka, K. Nakao, M. Mukoyama, M. Yanagita, H. Yokoi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 46624-46624
  • DOI: 10.1038/srep46624
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] TSS-Seq analysis of low pH-induced gene expression in intercalated cells of the renal collecting duct (2017)
  • 著者名/発表者名: Izumi Y
  • 雑誌名: PLos One 巻: 12 号: 8 ページ: e0184185-e0184185
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0184185
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] O-linked β-N-acetylglucosamine modification of proteins is essential for foot process maturation and survival in podocytes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ono S, Kume S, Yasuda-Yamahara M, Yamahara K, Takeda N, Chin-Kanasaki M, Araki H, Sekine O, Yokoi H, Mukoyama M, Uzu T, Araki SI, Maegawa H.
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant. 巻: 未定 号: 9 ページ: 000-000
  • DOI: 10.1093/ndt/gfw463
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A protease-activated receptor-1 antagonist protects against podocyte injury in a mouse model of nephropathy (2017)
  • 著者名/発表者名: Guan Yu、Nakano Daisuke、Zhang Yifan、Li Lei、Liu Wenhua、Nishida Motohiro、Kuwabara Takashige、Morishita Asahiro、Hitomi Hirofumi、Mori Kiyoshi、Mukoyama Masashi、Masaki Tsutomu、Hirano Katsuya、Nishiyama Akira
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 135 号: 2 ページ: 81-88
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2017.09.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Circulating osteocrin stimulates bone growth by limiting C-type natriuretic peptide clearance. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kanai Y, Yasoda A, Mori KP, Watanabe-Takano H, Nagai-Okatani C, Yamashita Y, Hirota K, Ueda Y, Yamauchi I, Kondo E, Yamanaka S, Sakane Y, Nakao K, Fujii T, Yokoi H, Minamino N, Mukoyama M, Mochizuki N, Inagaki N.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 127 号: 11 ページ: 4136-4147
  • DOI: 10.1172/jci94912
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Obesity-promoting and anti-thermogenic effects of neutrophil gelatinase-associated lipocalin in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishii Akira、Katsuura Goro、Imamaki Hirotaka、Kimura Hiroyuki、Mori Keita P.、Kuwabara Takashige、Kasahara Masato、Yokoi Hideki、Ohinata Kousaku、Kawanishi Tomoko、Tsuchida Junichi、Nakamoto Yuji、Nakao Kazuwa、Yanagita Motoko、Mukoyama Masashi、Mori Kiyoshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 15501-15501
  • DOI: 10.1038/s41598-017-15825-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Intraglomerular crosstalk between mesangial cells and podocytes inhibits normal ER-associated degradation processes and induces podocyte injury in diabetic kidney disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Fujimoto
  • 学会等名: ISN World Congress of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] Potential role of MRP8 in glomerular injury through intraglomerular crosstalk affecting macrophage characterization. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Hata
  • 学会等名: ISN World Congress of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] Investigation of the role of renal tubular NFAT5 in renal fibrogenesis caused by unilateral ureteral obstruction. (2019)
  • 著者名/発表者名: Makoto Ono
  • 学会等名: Annual Meeting of the American society of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] Ablation of MRP8 in myeloid cells ameliorates glomerulonephritis by affecting macrophage characterization. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Hata
  • 学会等名: Annual Meeting of the American society of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] Intraglomerular crosstalk between mesangial cells and podocytes inhibits normal ER-associated degradation processes and induces podocyte injury in diabetes. (2019)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Fujimoto
  • 学会等名: Annual Meeting of the American society of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] The predictive role of serum MRP8/14 (S100A8/A9) on mortality in hemodialysis patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomoko Kanki
  • 学会等名: Annual Meeting of the American society of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] Circulating angiopoietin-like protein 2 levels and mortality risk in patients receiving maintenance hemodialysis: a prospective cohort study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Jun Morinaga
  • 学会等名: Annual Meeting of the American society of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] Urinary plasmin plays pathogenic roles for the development of hypertension in Dahl salt-sensitive rats. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasunobu Iwata
  • 学会等名: Annual Meeting of the American society of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] Regulation of Rhcg protein in the intercalated cells of the outer medullary collecting ducts by aldosterone. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuichiro Izumi
  • 学会等名: Annual Meeting of the American society of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] 高血圧・腎臓病の病態と臓器連関：Na利尿ペプチド系および炎症・プロテアーゼの意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 向山政志
  • 学会等名: 第62回日本腎臓学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] メタボリック症候群や慢性腎臓病におけるホルモン異常と高血圧 (2019)
  • 著者名/発表者名: 柿添 豊、向山政志
  • 学会等名: 第42回日本高血圧学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 高血圧、CKDの病態と臓器連関：内分泌因子と炎症の意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 向山政志
  • 学会等名: 第13回日本腎臓病薬物療法学会学術集会・総会
  • 招待講演
• [学会発表] Post-translational modification of MRP8 (S100A8) and its role in chronic kidney disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomoko Kanki
  • 学会等名: The 55th ERA-EDTA Congress
  • 国際学会
• [学会発表] The effects of serine protease inhibition on salt-sensitive hypertension and podocyte injury in metabolic syndrome model rats. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yutaka Kakizoe
  • 学会等名: The 55th ERA-EDTA Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Serine protease inhibition attenuates glomerular injuries in salt-sensitive hypertension. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasunobu Iwata
  • 学会等名: The 27th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension
  • 国際学会
• [学会発表] Effects of obesity on urinary acid excretion and kidney injury in chronic kidney disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuichiro Izumi
  • 学会等名: The 27th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension
  • 国際学会
• [学会発表] Intraglomerular crosstalk between mesangial cells and podocytes inhibits normal ER-associated degradation processes and induces podocyte injury in diabetic nephropathy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Fujimoto
  • 学会等名: Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] Effects of TGF-beta1 on the activity of NFAT5, an osmoprotective transcriptional factor. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuichiro Izumi
  • 学会等名: Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] Expression of vascular endothelial growth factor-C in the kidney of aldosterone- and salt-induced hypertension in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Akiko Hara
  • 学会等名: Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] Osteocrin, a bone-derived humoral factor, exerts a renoprotective role in ischemia-reperfusion injury in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiko Nishiguchi
  • 学会等名: Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] 内分泌からみた心腎連関. (2018)
  • 著者名/発表者名: 向山政志
  • 学会等名: 第22回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病性腎臓病における腎局所炎症と小胞体ストレス応答障害. (2018)
  • 著者名/発表者名: 桑原孝成, 藤本大介, 向山政志
  • 学会等名: 第91回日本内分泌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] CKDにおけるMR拮抗薬の位置づけ. (2018)
  • 著者名/発表者名: 向山政志
  • 学会等名: 第41回日本高血圧学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 内分泌からみた心腎連関 (2018)
  • 著者名/発表者名: 向山政志
  • 学会等名: 第22回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Local inflammatory mechanism aggravated by intraglomerular crosstalk in diabetic kidney. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shuro Umemoto
  • 学会等名: Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] The effect of serine protease inhibition on glomerular injuries in salt-sensitive hypertension. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasunobu Iwata
  • 学会等名: Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] Urinary acid excretion in overweight patients with chronic kidney disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuichiro Izumi
  • 学会等名: Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] Upregulation of matrix metalloproteinase-10 in glomerular cells and macrophages by inflammation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Keisuke Osaki
  • 学会等名: Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] 高血圧の成因・病態における慢性炎症と免疫 (2017)
  • 著者名/発表者名: 向山政志
  • 学会等名: 第40回日本高血圧学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 新規降圧薬の開発に向けて：ARNiの可能性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 向山政志
  • 学会等名: 第53回高血圧関連疾患モデル学会学術総会
  • 招待講演