繰り返し、軽度の腎障害の集積によるCKDの発症、重症化の機序の解明と治療介入

• 研究課題/領域番号: 17K09714
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 東京女子医科大学
• 研究代表者: 土谷 健 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (00246472)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: Klotho / 慢性腎臓病 / リン / 急性腎障害 / 虚血 / FGF23 / 繊維化 / CKD / AKI

研究成果の概要

慢性腎臓病(CKD)の本質的な病態は、腎尿細管機能・間質部の障害による水・電解質、代謝異常、貧血などの生体の恒常性維持の慢性的な破綻によるとされ、最近、CKDの発症・進展・重症化には、種々の程度の頻回な腎障害(AKI: acute kidney injuryを含む)が集積することにより生じるとされている。
研究者らは従来からリン制御因子で、かつ抗加齢、抗線維化などの生理活性を持つKlotho蛋白に注目し、CKDの病態生理に大きく関与するとの仮説を立ててきた。実験モデルとして、同蛋白の低発現マウスで、頻回・低侵襲の障害でCKDを発症・進展するモデルを開発し、様々な疾患増悪因子の意義を検討した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

慢性腎臓病(CKD)の本質的な病態は、腎尿細管機能・間質部の障害による水・電解質、代謝異常、貧血などの生体の恒常性維持の慢性的な破綻が、全身的な臓器障害、特に循環・血管系の動脈硬化病変、石灰化などを引き起こし、心腎連関などと総称される、全体的な病態像を形成すると考えられている。最近、CKDの発症・進展・重症化には、種々の程度の頻回な腎障害(AKI: acute kidney injuryを含む)が集積することにより生じうることが注目されている。それは、特定の原因疾患によらず、CKDが発症もしくは増悪する可能性を示唆し、特に高齢化社会では末期腎不全・透析の患者が増加する結果となる。

研究成果

• [雑誌論文] High Serum Phosphate Level as a Risk Factor to Determine Renal Prognosis in Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease: A Retrospective Study. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Kataoka H, Ushio Y, Manabe S, Watanabe S, Akihisa T, Makabe S, Yoshida R, Iwasa N, Mitobe M, Hanafusa N, Tsuchiya K, Nitta K, Mochizuki T.
  • 雑誌名: Medicines (Basel). 巻: 7 号: 3 ページ: 13-13
  • DOI: 10.3390/medicines7030013
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Importance of Biologically Active Vitamin D for Mineralization by Osteocytes After Parathyroidectomy for Renal Hyperparathyroidism. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yajima A, Tsuchiya K, Burr DB, Wallace JM, Damrath JD, Inaba M, Tominaga Y, Satoh S, Nakayama T, Tanizawa T, Ogawa H, Ito A, Nitta K.
  • 雑誌名: JBMR Plus. 巻: 3 号: 11
  • DOI: 10.1002/jbm4.10234
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Recent Advances in the Management of Vascular Calcification in Patients with End-Stage Renal Disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nitta K, Ogawa T, Hanafusa N, Tsuchiya K.
  • 雑誌名: Contrib Nephrol. 巻: 198 ページ: 62-72
  • DOI: 10.1159/000496532
  • ISBN: 9783318064230, 9783318064247
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Strategies for the Super-Aged Dialysis Population: Survival Benefits or Alternative Goals? (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakurai S, Hanafusa N, Nomura T, Tsuchiya K, Nitta K, Nangaku M.
  • 雑誌名: Blood Purif. 巻: 47 号: Suppl. 2 ページ: 95-105
  • DOI: 10.1159/000496660
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aortic Arch Calcification and Bone-Associated Molecules in Peritoneal Dialysis Patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsukada M, Miwa N, Hanafusa N, Tanaka N, Tsuchiya K, Nitta K.
  • 雑誌名: Blood Purif 巻: 47 号: Suppl. 2 ページ: 81-87
  • DOI: 10.1159/000496657
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fibroblast growth factor 23 is upregulated in the kidney in a chronic kidney disease rat model. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sugiura H, Matsushita A, Futaya M, Teraoka A, Akiyama KI, Usui N, Nagano N, Nitta K, Tsuchiya K.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 13 号: 3 ページ: 1-22
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0191706
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Osteocytic perilacunar/canalicular turnover in hemodialysis patients with high and low serum PTH levels. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yajima A, Tsuchiya K, Burr DB, Minner DE, Condon KW, Miller CA, Satoh S, Inaba M, Nakayama T, Tanizawa T, Ito A, Nitta K.
  • 雑誌名: Bone 巻: 113 ページ: 68-76
  • DOI: 10.1016/j.bone.2018.05.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Case report: Electron microscopic evaluation of bone from a patient treated with cinacalcet hydrochloride, maxacalcitol, and alfacalcidol for hyperparathyroid bone disease with secondary hyperparathyroidism. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yajima A, Tsuchiya K, Bonewald LF, Inaba M, Tominaga Y, Tanizawa T, Ito A, Nitta K.
  • 雑誌名: Osteoporos Int. 巻: 29 号: 5 ページ: 1203-1209
  • DOI: 10.1007/s00198-018-4402-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association Between Risk Factors Including Bone-Derived Biomarkers and Aortic Arch Calcification in Maintenance Hemodialysis Patients. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nitta K, Hanafusa N, Okazaki M, Komatsu M, Kawaguchi H, Tsuchiya K
  • 雑誌名: Kidney Blood Press Res 巻: 43 号: 5 ページ: 1554-1562
  • DOI: 10.1159/000494441
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Management of Osteoporosis in Chronic Kidney Disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Nitta K, Yajima A, Tsuchiya K.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 56 号: 24 ページ: 3271-3276
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.8618-16
  • NAID: 130006250492
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fibroblast growth factor 23 and soluble Klotho in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Akiyama K, Mochizuki T, Kataoka H, Tsuchiya K, Nitta K.
  • 雑誌名: Nephrology 巻: - 号: 11 ページ: 843-858
  • DOI: 10.1111/nep.12862
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Additional damage by phosphorus loading accdlerates the progression of CKD model by the accumulation of minor kidney injury in Klotho deficit mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya K, Sugiura H, Hanafusa N, Tsukada M, Nitta K
  • 学会等名: ERA-ETDA ブタペストハンガリー
  • 国際学会
• [学会発表] MODULATION OF KLOTHO/FGF23 EXPRESSION LEVEL BY PHOSPHORUS LOADING IN THE MOUSE MODEL MIMICKING TO INTEGRATED AKI TO CKD SYNDROME (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya K, Sugiura H, Nishida M, Nitta K
  • 学会等名: ERA EDTA
  • 国際学会
• [学会発表] Phosphorus is an exacerbation factor in the progression of CKD model by the accumulation of small kidney injury in Klotho deficit mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya K, Sugiura H, Nishida M, Nitta K
  • 学会等名: American Society of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] Osteocytic Perilacunar/Canalicular Turnover in Dialysis Patients with High and Low Serum PTH Levels (2017)
  • 著者名/発表者名: Yajima A, Tsuchiya K, Nitta K
  • 学会等名: American Society of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] 腎繊維化モデルにおけるfibulin-7の発現変化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 杉浦秀和, 常住淳, 土谷健, 新田孝作, 柳沢裕美
  • 学会等名: 日本腎臓学会学術総会