アンジオテンシンIV受容体の新規高感度測定系による分子遺伝学的ならびに臨床的評価

• 研究課題/領域番号: 17K09726
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 福井大学
• 研究代表者: 此下 忠志 福井大学, 学術研究院医学系部門, 准教授 (40270954)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: レニン－アンジオテンシン系 / アンジオテンシンIV受容体 / LNPEP / 遺伝子多型 / 高血圧 / 慢性腎臓病 / 糖尿病 / 妊娠高血圧腎症（子癇前症） / レニン-アンジオテンシン系 / IRAP / 高血圧学 / アンジオテンシン受容体

研究成果の概要

これまで腎組織の網羅的発現解析から、高血圧/糖尿病に特異的な遺伝子、アンジオテンシンIV受容体（AT4）を抽出した。この分子はレニン-アンジオテンシン系の構成要素であると同時に、インスリン調節性アミノペプチダーゼ（IRAP）と同一分子であり糖代謝にも関与する。即ち血圧異常と代謝障害とを繋ぐ鍵となる分子である可能性が考えられる。
そこで血中濃度を測定する方法を2段階で開発し、高感度測定法を確立した。これを用いて、各種の病態を評価した。肥満者、CKD症例、妊娠高血圧腎症（子癇前症）で低値であることを明らかにした。さらに遺伝子多型による解析で遺伝的体質解析により濃度が規定されることも明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

独自に開発したAT4の高感度測定システムにより、AT4が体質的に濃度が規定されていることや各種病態と関連のあることが明らかとなった。測定方法もその成績も全く独自でかつ新しい知見である点で学術的な意義は大きいと考えられる。
また、これにより生活習慣病や妊娠中毒症などの疾患のマーカー（疾患の程度の評価や発症の予測）となり、実際の臨床に役立つ可能性がある。さらに遺伝的体質との関係を明らかにしたので、体質に応じた個別化医療（いわゆるテーラーメイド医療）の開発にも役立つことが期待され、社会的意義もあると考えられる。

研究成果

• [国際共同研究] クワズルナタール大学(南アフリカ)
• [国際共同研究] University of KwaZulu-Natal(南アフリカ)
• [雑誌論文] Soluble angiotensin IV receptor levels in preeclampsia: is there a variation? (2020)
  • 著者名/発表者名: Khaliq OP, Konoshita T, Moodley J, Ramsuran V, Naicker T
  • 雑誌名: J Matern Fetal Neonatal Med 巻: - 号: 6 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1080/14767058.2020.1743665
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Gene polymorphisms of uric acid are associated with pre-eclampsia in South Africans of African ancestry. (2020)
  • 著者名/発表者名: Khaliq OP, Konoshita T, Moodley J, Ramsuran V, Naicker T
  • 雑誌名: Hypertens Pregnancy 巻: 39 号: 2 ページ: 103-116
  • DOI: 10.1080/10641955.2020.1741608
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cardiac overexpression of perilipin 2 induces atrial steatosis, connexin 43 remodeling, and atrial fibrillation in aged mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato S, Suzuki J, Hirose M, Yamada M, Zenimaru Y, Nakaya T, Ichikawa M, Imagawa M, Takahashi S, Ikuyama S, Konoshita T, Kraemer FB, Ishizuka T.
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab 巻: 317 号: 6 ページ: E1193-E1204
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00227.2019
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cutting Edge アンジオテンシンIV受容体（AT4）の 高感度測定系の確立． (2019)
  • 著者名/発表者名: 此下忠志
  • 雑誌名: Med Sci Digest 巻: 45 ページ: 43-46
• [雑誌論文] 腎泌尿器領域における内分泌性高血圧. (2019)
  • 著者名/発表者名: 此下忠志
  • 雑誌名: 腎臓内科・泌尿器科 巻: 10 ページ: 3-11
• [雑誌論文] BIOLOGY TOPICS：新レニン-アンジオテンシン系因子AT4の新規高感度測定系． (2019)
  • 著者名/発表者名: 此下忠志
  • 雑誌名: BIO Clinica 巻: 34 ページ: 66-69
• [雑誌論文] <b>糖代謝障害の進展と血清尿酸値 </b> (2018)
  • 著者名/発表者名: 浦邊真知，帰山沙織，中屋隆裕，山田実夏，市川麻衣，佐藤さつき，今川美智子，藤井美紀，牧野耕和，銭丸康夫，鈴木仁弥，此下忠志
  • 雑誌名: 痛風と核酸代謝 巻: 42 号: 1 ページ: 7-14
  • DOI: 10.6032/gnam.42.7
  • NAID: 130007420069
  • ISSN: 1344-9796, 2186-6368
  • 年月日: 2018-07-25
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] <b>SLC2A9（GLUT9）遺伝子多型とレニン−アンジオテンシン系活性化に関するメンデルランダム化法による関連解析</b> (2018)
  • 著者名/発表者名: 此下忠志，浦邊真知，牧野耕和
  • 雑誌名: 痛風と核酸代謝 巻: 42 号: 1 ページ: 73-74
  • DOI: 10.6032/gnam.42.73
  • NAID: 130007419997
  • ISSN: 1344-9796, 2186-6368
  • 年月日: 2018-07-25
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The role of uric acid in preeclampsia: Is uric acid a causative factor or a sign of preeclampsia? (2018)
  • 著者名/発表者名: Khaliq OP, Konoshita T, Moodley J, Naicker T
  • 雑誌名: Curr Hypertens Rep 巻: 20 号: 9
  • DOI: 10.1007/s11906-018-0878-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Relationship between screen time and nutrient intake in Japanese children and adolescents: a cross-sectional observational study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsujiguchi H, Hori D, Kambayashi Y, Hamagishi T, Asakura H, Mitoma J, Kitaoka M, Anyenda EO, Nguyen TT, Yamada Y, Hayashi K, Konoshita T, Sagara T, Shibata A, Sasaki S, Nakamura H
  • 雑誌名: Environ Health Prev Med 巻: 23 号: 1
  • DOI: 10.1186/s12199-018-0725-0
  • NAID: 50012994944
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relationship between the Use of Parabens and Allergic Diseases in Japanese Adults-A Cross-Sectional Study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Y, Kambayashi Y, Tsujiguchi H, Hori D, Nguyen TT, Suzuki F, Hamagishi T, Yamada Y, Nakamura H, Yoshikawa T, Hayashi K, Hibino Y, Shibata A, Fukutomi Y, Ohya Y, Yamamoto-Hanada K, Muto G, Hirota R, Konoshita T, Nakamura H
  • 雑誌名: J-Multidiciplin Sci J 巻: 1 号: 1 ページ: 148-158
  • DOI: 10.3390/j1010014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 病態とリスク因子対策 高血圧症における血漿レニン活性，レニン遺伝子と心腎血管疾患との関連. (2018)
  • 著者名/発表者名: 此下忠志
  • 雑誌名: 循環plus 巻: 18 ページ: 7-9
• [雑誌論文] Association of gene polymorphisms of aldosterone synthase and angiotensin converting enzyme in pre-eclamptic South African black women (2018)
  • 著者名/発表者名: Aung M, Konoshita T, Moodley J, Gathiram P
  • 雑誌名: Pregnancy Hyperten 巻: 11 ページ: 38-43
  • DOI: 10.1016/j.preghy.2017.12.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of gene polymorphisms of four components of renin-angiotensin-aldosterone system and preeclampsia in South African black women. (2017)
  • 著者名/発表者名: Aung M, Konoshita T, Moodley J, Gathiram P
  • 雑誌名: Eur J Obst Gynecol Reprod Biol 巻: 215 ページ: 180-187
  • DOI: 10.1016/j.ejogrb.2017.05.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardiac overexpression of perilipin 2 induces dynamic steatosis: Prevention by hormone-sensitive lipase. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ueno M, Suzuki J, Hirose M, Sato S, Imagawa M, Zenimaru Y, Takahashi S, Ikuyama S, Koizumi T, Konoshita T, Kraemer F, Ishizuka T
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab 巻: 313 号: 6 ページ: E699-E709
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00098.2017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sex- and age-specific associations of social status and health-related behaviors with health check attendance: findings from the cross-sectional Kanazawa Study. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsujiguchi H, Hori D, Kambayashi Y, Hamagishi T, Asakura H, Mitoma J, Kitaoka M, Olando AE, Thao NTT, Yamada Y, Hayashi K, Konoshita T, Sagara T, Shibata A, Nakamura H
  • 雑誌名: Health 巻: 9 号: 09 ページ: 1285-1300
  • DOI: 10.4236/health.2017.99093
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] <b>メタボリックシンドローム進展の観点からみた血糖値と尿酸値との関係について</b> (2017)
  • 著者名/発表者名: 浦邊真知，帰山沙織，中屋隆裕，山田実夏，市川麻衣，今川美智子，藤井美紀，牧野耕和，銭丸康夫，鈴木仁弥，此下忠志
  • 雑誌名: 痛風と核酸代謝 巻: 41 号: 1 ページ: 78-79
  • DOI: 10.6032/gnam.41.78
  • NAID: 130005859017
  • ISSN: 1344-9796, 2186-6368
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] <b>高尿酸血症と高血圧・生活習慣病 </b> (2017)
  • 著者名/発表者名: よく分かるシリーズ３ 高尿酸血症と高血圧・生活習慣病
  • 雑誌名: 痛風と核酸代謝 巻: 41 号: 2 ページ: 231-232
  • DOI: 10.6032/gnam.41.231
  • NAID: 130006258946
  • ISSN: 1344-9796, 2186-6368
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] 心腎血管病予防のための生活習慣病診療 －人工血液透析患者さん増加の歯止めに向けて－ (2017)
  • 著者名/発表者名: 此下忠志
  • 雑誌名: 日本予防医学会雑誌 巻: 11 ページ: 87-92
  • NAID: 40021326778
  • 査読あり
• [雑誌論文] 尿酸とメタボリックシンドローム・高血圧－レニン-アンジオテンシン系の関与－ (2017)
  • 著者名/発表者名: 此下忠志，浦邊真知
  • 雑誌名: 高尿酸血症と痛風 巻: 25 ページ: 111-116
  • 査読あり
• [学会発表] Genetic association study of uromodulin and serum uric acid concentration and blood pressure. (2019)
  • 著者名/発表者名: Konoshita T, Azuma S, Kasahara M, Furutani M, Kaeriyama S, Nakaya T, Yamada M, Ichikawa M, Sato S, Imagawa M, Zenimaru Y, Suzuki J, Fujii M, Makino Y, Onoe T
  • 学会等名: 29th European Meeting on Hypertension
  • 国際学会
• [学会発表] 生活習慣病症におけるウロモジュリン遺伝子の相関解析． (2019)
  • 著者名/発表者名: 此下忠志，東 慎一郎，笠原美沙子，浦邊真知，帰山沙織，中屋隆裕，山田実夏，市川麻衣，山本勝司，佐藤さつき，今川美智子，藤井美紀，牧野耕和，銭丸康夫，鈴木仁弥
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 尿酸分泌調節関連分子PDZK1の遺伝子多型と糖尿病性腎症の関連解析． (2019)
  • 著者名/発表者名: 笠原美佐子，此下忠志，鈴木仁弥，銭丸康夫，牧野耕和，藤井美紀，今川美智子，佐藤さつき，山本勝司，市川麻衣，山田実夏，中屋隆裕，浦邉真知，帰山沙織，東慎一郎
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] ウロモジュリン遺伝子多型による尿酸と血圧の関係に関するメンデルランダム化法による関連解析． (2019)
  • 著者名/発表者名: 此下忠志，東慎一郎，杉山光寿，笠原美沙子，古谷真知，帰山沙織，中屋隆裕，山田実夏，市川麻衣，斉藤理恵，佐藤さつき，今川美智子，銭丸康夫，鈴木仁弥，藤井美紀，牧野耕和
  • 学会等名: 第42回日本高血圧学会総会
• [学会発表] 尿酸代謝・血圧値に関するウロモジュリン遺伝子の相関解析． (2019)
  • 著者名/発表者名: 此下忠志，浦邊真知，佐藤さつき，銭丸康夫，藤井美紀，牧野耕和
  • 学会等名: 第52回日本痛風・核酸代謝学会
• [学会発表] Association study of uric acid transporter GLUT9 genotype with the renin-angiotensin system. (2018)
  • 著者名/発表者名: Konoshita T, Urabe M, Kaeriyama S, Nakaya T, Yamada M, Ichikawa M, Sato S, Yamamoto K, Imagawa M, Fujii M, Makino Y, Zenimaru Y, Suzuki J
  • 学会等名: 28th European Meeting on Hypertension
  • 国際学会
• [学会発表] Genetic variation in the renin-angiotensin-aldosterone system and renal survival in Japanese patients with diabetic nephropathy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Makino Y, Konoshita T, Fujii M
  • 学会等名: 28th European Meeting on Hypertension
  • 国際学会
• [学会発表] Heart-specific overexpression of HMG-CoA synthase 2 induces mitochondrial stress-Adaptation via the ATF4 pathway. (2018)
  • 著者名/発表者名: Zenimaru Y, Suzuki J, Nakaya T, Yamada M, Ichikawa M, Sato S, Imagawa M, Kramer FB, Konoshita T, Ishizuka T
  • 学会等名: American Diabetes Association 78th scientific sessions
  • 国際学会
• [学会発表] Overexpression of perilipin 2 induces cardiac steatosis and atrial fibrillation via connexin 43 remodeling. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato S, Suzuki J, Hirose M, Nakaya T, Yamada M, Ichikawa M, Imagawa M, Zenimaru Y, Takahashi S, Kramer FB, Konoshita T, Ishizuka T
  • 学会等名: American Diabetes Association 78th scientific sessions
  • 国際学会
• [学会発表] Effects of hormone-sensitive lipase overexpression on lipotoxic cardiomyopathy in mice lacking adipose triglyceride lipase. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamada M, Suzuki J, Hirose M, Nakaya T, Ichikawa M, Sato S, Imagawa M, Zenimaru Y, Kramer FB, Konoshita T, Ishizuka T
  • 学会等名: American Diabetes Association 78th scientific sessions
  • 国際学会
• [学会発表] GLUT9（SLC2A9）遺伝子多型とレニン-アンジオテンシン系活性化に関するメンデルランダム化法による関連解析． (2018)
  • 著者名/発表者名: 此下忠志，浦邊真知，帰山沙織，中屋隆裕，山田実夏，市川麻衣，山本勝司，佐藤さつき，今川美智子，藤井美紀，牧野耕和，銭丸康夫，鈴木仁弥
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] SGLT2（SLC5A2）遺伝子多型と肥満度指数の相関解析． (2018)
  • 著者名/発表者名: 浦邊真知，帰山沙織，中屋隆裕，山田実夏，市川麻衣，山本勝司，佐藤さつき，今川美智子，藤井美紀，牧野耕和，銭丸康夫，鈴木仁弥，此下忠志
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] ATP binding cassette subfamily G member 2（ABCG2）遺伝子多型と糖尿病性腎症の関連解析． (2018)
  • 著者名/発表者名: 帰山沙織，浦邊真知，中屋隆裕，山田実夏，市川麻衣，山本勝司，佐藤さつき，今川美智子，藤井美紀，牧野耕和，銭丸康夫，鈴木仁弥，此下忠志
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] SLC2A9 (GLUT9)遺伝子多型とレニン-アンジオテンシン系活性化に関するメンデルランダム化法による関連解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 此下忠志，浦邊真知，牧野耕和
  • 学会等名: 第51回日本痛風・核酸代謝学会
• [学会発表] Genetic variant of angiotensin IV receptor (AT4) and plasma angiotensin II concentration. (2017)
  • 著者名/発表者名: Konoshita T, Kaeriyama S, Urabe M, Nakaya T, Yamada M, Ichikawa M, Sato S, Yamamoto K, Imagawa M, Fujii M, Makino Y, Zenimaru Y, Suzuki J
  • 学会等名: 27th European Meeting on Hypertension
  • 国際学会
• [学会発表] A genetic variant in the distal enhancer region of the human renin gene affects renin expression. (2017)
  • 著者名/発表者名: Makino Y, Konoshita T, Nakaya T, Ichikawa M, Yamamoto K,Wakanhara S, Ishizuka T
  • 学会等名: 27th European Meeting on Hypertension
  • 国際学会
• [学会発表] An association study between a novel component of the renin-angiotensin system, Chromosome 9 Open Reading Frame 3 (C9orf3) and prevalence of hypertension among subjects with type 2 diabetes mellitus. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa M, Konoshita T, Urabe M, Kaeriyama S, Nakaya T, Yamada M, Yamamoto K, Sato S, Imagawa M, Makino Y, Fujii M, Zenimaru Y, Suzuki J
  • 学会等名: 27th European Meeting on Hypertension
  • 国際学会
• [学会発表] Insulin regulated aminopeptidase/Angiotensin IV receptor（IRAP/AT4）遺伝子多型と血中angiotensin II濃度 (2017)
  • 著者名/発表者名: 此下忠志，帰山沙織，浦邊真知，中屋隆裕，山田実夏，市川麻衣，佐藤さつき，今川美智子，藤井美紀，牧野耕和，銭丸康夫，鈴木仁弥
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] アンジオテンシンIV 受容体（AT4）遺伝子多型と血漿アンジオテンシンII濃度 (2017)
  • 著者名/発表者名: 此下忠志，帰山沙織，浦邊真知，中屋隆裕，山田実夏，市川麻衣，山本勝司，佐藤さつき，今川美智子，牧野耕和，銭丸康夫，鈴木仁弥
  • 学会等名: 第40回日本高血圧学会総会
• [図書] 福井大学病院の得意な治療がわかる本―最高・最新の医療を安心と信頼の下で/生活習慣病のスペシャリストによる最高・最新の治療―特殊な高血圧が見逃されています (2017)
  • 著者名/発表者名: 此下忠志
  • 総ページ数: 160
  • 出版者: 株式会社バリューメディカル
• [図書] 福井大学病院の得意な治療がわかる本―最高・最新の医療を安心と信頼の下で/脂質異常症―動脈硬化を起こさない！最新の治療を (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木仁弥，此下忠志
  • 総ページ数: 160
  • 出版者: 株式会社バリューメディカル
• [図書] 福井大学病院の得意な治療がわかる本―最高・最新の医療を安心と信頼の下で/糖尿病の最新の診療 (2017)
  • 著者名/発表者名: 銭丸康夫，此下忠志
  • 総ページ数: 160
  • 出版者: 株式会社バリューメディカル