リン制御因子KLOTHO発現機構を基軸とした慢性腎臓病誘発分子基盤解明と創薬研究

• 研究課題/領域番号: 17K09733
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 黒須 洋 自治医科大学, 医学部, 准教授 (40468690)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: Klotho / 無機リン酸 / ビスホスホネート / リン酸カルシウム / pH / ステロイドホルモン / 慢性腎臓病 / リン

研究成果の概要

慢性腎臓病の発症に関連する腎臓におけるKlotho遺伝子の発現制御に関して、マウスへの高リン食負荷が腎臓でのKlothoの発現量をmRNAならびにタンパク質レベルで減弱させることを見出した。また、雌雄マウス間で高リン食負荷の作用が異なることに着眼し、近位尿細管由来の培養細胞において性ホルモンがKlotho遺伝子の発現を上昇させること、さらには骨粗鬆症治療薬であるビスホスホネート製剤がKlothoの発現量を蛋白質レベルで上昇させることを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究課題の遂行により生体物質である性ホルモンと骨粗鬆症地治療薬であるビスホスホネート製剤に腎臓でのKlotho発現誘導活性を見出した。性ホルモンは慢性腎臓病患者において血中濃度が低下しているホルモンであり、慢性腎臓病発症の一因となるKlothoの発現低下が性ホルモン濃度の低下により誘発する可能性と性ホルモンの補充により抑制できる可能性が示された。またビスホスホネート製剤の作用に関しては、骨粗鬆症だけでなく慢性腎臓病への適応拡張につながる研究の橋渡しとなる根拠を見出せた。

研究成果

• [雑誌論文] The Body-wide Transcriptome Landscape of Disease Models. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kozawa S, Ueda R, Urayama K, Sagawa F, Endo S, Shiizaki K, Kurosu H, Maria de Almeida G, Hasan SM, Nakazato K, Ozaki S, Yamashita Y, Kuro-O M, Sato TN.
  • 雑誌名: iScience 巻: 2 ページ: 238-268
  • DOI: 10.1016/j.isci.2018.03.014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification and quantification of plasma calciprotein particles with distinct physical properties in patients with chronic kidney disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Miura Yutaka、Iwazu Yoshitaka、Shiizaki Kazuhiro、Akimoto Tetsu、Kotani Kazuhiko、Kurabayashi Masahiko、Kurosu Hiroshi、Kuro-o Makoto
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 1256-1256
  • DOI: 10.1038/s41598-018-19677-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Klothoマウス (2018)
  • 著者名/発表者名: 黒須 洋
  • 学会等名: 第18回日本抗加齢医学会総会
  • 招待講演