メンブレントラフィックに着目したパーキンソン病の病態解析と根本治療法開発

• 研究課題/領域番号: 17K09744
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 長谷川 隆文 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (70361079)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: パーキンソン病 / メンブレントラフィック / エンドソーム / αシヌクレイン / DNAJC13 / ドパミントランスポータ－ / flotillin-1 / プリオン様伝播 / PARK21 / 異常タンパク伝播 / DAT / アルファシヌクレイン / ドパミントランスポーター / フロチリン-1 / エンドサイトーシス / 網羅的解析 / アクチン / ショウジョウバエ / ドパミン神経変性

研究成果の概要

我々は (i) 小胞輸送異常とαシヌクレイン（αS）蓄積・神経変性の関係、および (ii) αS細胞間伝播に関する2課題に取り組んだ。前者において、PARK21家族性PD関連分子である変異型DNAJC13がエンドソーム輸送を障害し、αS蓄積を生じることを明らかにした。またヒトN855S変異型DNAJC13発現ハエにヒトαSを共発現すると、脳内αS蓄積を伴うドパミン神経変性と運動障害がみられることを確認した。後者においては、αS細胞間伝播のメカニズム解析を進め、細胞外αSがDATの結合分子であるflotillin-1と会合し、DATのエンドサイトーシスに便乗して細胞内へ侵入することを発見した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

パーキンソン病をはじめとする神経変性疾患の原因究明と治療は、高齢化が進む21世紀において全世界的な課題である。一方、これらの疾患の発症機序は完全には解明されておらず、治療は対症療法に限定されており、進行抑制・根本的治療法は存在しない。本研究により明らかにされた病態メカニズムや創薬シーズは、症状進行による社会的資産の毀損の回避を介して医療・福祉への貢献に繋がることが期待され、創薬産業へのインパクトも大きいと予想される。

研究成果

• [国際共同研究] University of British Columbia(Canada)
• [国際共同研究] Lund University(Sweden)
• [雑誌論文] Clinical and metabolic changes in Parkinson's disease with atrophy in the nucleus basalis of Meynert (2020)
  • 著者名/発表者名: Gang M, Baba T, Hosokai Y, Nishio Y, Kikuchi A, Hirayama K, Hasegawa T, Aoki M, Takeda A, Mori E, Suzuki K
  • 雑誌名: Mov Disord 巻: in press 号: 5 ページ: 825-832
  • DOI: 10.1002/mds.27988
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 「シヌクレイノパチーの新たな展開」－αシヌクレインを標的としたパーキンソン病の疾患修飾薬開発戦略 (2020)
  • 著者名/発表者名: 長谷川隆文
  • 雑誌名: BRAIN and NERVE 巻: 72 ページ: 143-150
• [雑誌論文] 鼎談 治療標的としてのαシヌクレイン (2020)
  • 著者名/発表者名: 長谷川隆文、下畑享良、桑原聡
  • 雑誌名: BRAIN and NERVE 巻: 72 ページ: 97-105
• [雑誌論文] Mutation analysis of LRP10 in Japanese patients with familial Parkinson’s disease, progressive supranuclear palsy, and fronto-temporal dementia (2019)
  • 著者名/発表者名: Daida K, Nishioka K, Li Y, Yoshino H, Kikuchi A, Hasegawa T, Funayama M, Hattori N
  • 雑誌名: Neurobiol Aging 巻: 84 ページ: 235.e11-235.e16
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2019.08.030
  • 査読あり
• [雑誌論文] Longitudinal changes in 18F-THK5351 PET in corticobasal syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Ezura M, Kikuchi A, Ishiki A, Okamura N, Hasegawa T, Harada R, Watanuki S, Funaki Y, Hiraoka K, Baba T, Sugeno N, Oshima R, Yoshida S, Kobayashi J, Kobayashi M, Tano O, Nakashima I, Mugikura S, Iwata R, Taki Y, Furukawa K, Arai H, Furumoto S, Tashiro M, Yanai K, Kudo Y, Takeda A, Aoki M
  • 雑誌名: Eur J Neurol 巻: 26 号: 9 ページ: 1205-1211
  • DOI: 10.1111/ene.13966
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Unveiling the coupling of flotillin-1 and extracellular α-synuclein: relevance to dopamine transporter trafficking and Lewy body formation (2019)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi J, Hasegawa T, Sugeno N, Yoshida S, Miki Y, Fukuda M, Kawahata I, Yamakuni T, Tomiyama A, Kawata Y, Ezura M, Kikuchi A, Baba T, Wakabayashi K, Takeda A, Aoki M
  • 雑誌名: FASEB Journal 巻: 33 号: 9 ページ: 10240-10256
  • DOI: 10.1096/fj.201802051r
  • 査読あり
• [雑誌論文] Brain tyrosinase overexpression implicates age-dependent neuromelanin production in Parkinson’s disease pathogenesis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Carballo-Carbajal I, Laguna A, Romero-Gimenez J, Cuadros T, Bove J, Martinez-Vicente M, Parent A, Gonzalez-Sepulveda M, Penuelas N, Torra A, Rodrguez-Galvan B, Ballabio A, Hasegawa T, Bortolozzi A, Gelpi E and Vila M.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 10 号: 1 ページ: 973-973
  • DOI: 10.1038/s41467-019-08858-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Glymphatic systemー脳のゴミとその処理 (2019)
  • 著者名/発表者名: 長谷川隆文
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 巻: 37 ページ: 87-89
• [雑誌論文] パーキンソン病診療最前線：パーキンソン病の成因研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 長谷川隆文
  • 雑誌名: Pharma Medica 巻: 37 ページ: 9-13
• [雑誌論文] PEG-J tube breakage in a patient with Parkinson's disease receiving levodopa-carbidopa intestinal gel therapy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Soga T, Sugeno N, Baba T, Jin X, Koike T, Hasegawa T, Aoki M.
  • 雑誌名: Neurol Clin Neurosci 巻: 6 号: 6 ページ: 197-198
  • DOI: 10.1111/ncn3.12220
  • 査読あり
• [雑誌論文] αシヌクレイン細胞間伝播を標的としたシヌクレイノパチー疾患修飾療法の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 長谷川隆文
  • 雑誌名: Brain and Nerve 巻: 70 ページ: 551-556
  • NAID: 40021572953
• [雑誌論文] Zeroing in on membrane trafficking in pathogenesis of PD. (2018)
  • 著者名/発表者名: 長谷川隆文
  • 雑誌名: Medical Science Digest 巻: 7 ページ: 115-117
• [雑誌論文] Cutting Edge－メンブレントラフィックに着目したパーキンソン病の病態解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 長谷川隆文
  • 雑誌名: Medical Science Digest 巻: 44 ページ: 5-7
• [雑誌論文] DnaJ/Hsp40 family and Parkinson’s disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T, Yoshida S, Sugeno N, Kobayashi J, Aoki M.
  • 雑誌名: Front Neurosci 巻: 11 ページ: 743-743
  • DOI: 10.3389/fnins.2017.00743
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Parkinson’s disease-linked DNAJC13 mutation aggravates α-synuclein-induced neurotoxicity through perturbation of endosomal trafficking. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshida S, Hasegawa T, Suzuki M, Sugeno N, Kobayashi J, Ueyama M, Fukuda M, Ido-Fujibayashi A, Sekiguchi K, Ezura M, Kikuchi A, Baba T, Takeda A, Mochizuki H, Nagai Y and Aoki M.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 27 号: 5 ページ: 823-836
  • DOI: 10.1093/hmg/ddy003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Membrane Trafficking Illuminates a Path to Parkinson’s Disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T, Sugeno N, Kikuchi A, Baba T, Aoki M.
  • 雑誌名: The Tohoku Journal of Experimental Medicine 巻: 242 号: 1 ページ: 63-76
  • DOI: 10.1620/tjem.242.63
  • NAID: 130005679072
  • ISSN: 0040-8727, 1349-3329
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aβ accumulation causes MVB enlargement and is modelled by dominant negative VPS4A. (2017)
  • 著者名/発表者名: Willen K, Edgar JR, Hasegawa T, Tanaka N, Futter CE, Gouras GK.
  • 雑誌名: Mol Neurodeg 巻: 12 号: 1 ページ: 61-61
  • DOI: 10.1186/s13024-017-0203-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 生命の恒常性を支えるメンブレントラフィック研究の最前線：メンブレントラフィックから探るパーキンソン病の分子病態 (2020)
  • 著者名/発表者名: 長谷川隆文
  • 学会等名: 第125回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Extracellular α-synuclein enters dopaminergic cells by modulating flotillin-1-assisted dopamine transporter endocytosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T, Kobayashi J, Sugeno N, Yoshida S, Ezura M, Kikuchi A, Takeda A, Aoki M.
  • 学会等名: International Congress of Parkinosn’s Disease and Movement Disorders 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Extracellular α-synuclein enters dopaminergic cells by modulating flotillin-1-assisted dopamine transporter endocytosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T, Kobayashi J, Sugeno N, Yoshida S, Akiyama T, Fujimori K, Hatakeyama H, Miki Y, Kanzaki M, Wakabayashi K, Okano H, Aoki M.
  • 学会等名: 5th World Parkinson Congress
  • 国際学会
• [学会発表] パーキンソン病の新規治療戦略－α-synuclein凝集・伝播を標的としたPD疾患修飾療法開発の現況 (2019)
  • 著者名/発表者名: 長谷川隆文
  • 学会等名: 第37回日本神経治療学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 神経免疫と神経変性－シヌクレイノパチーを対象とした免疫療法の現況 (2019)
  • 著者名/発表者名: 長谷川隆文
  • 学会等名: 第31回日本神経免疫学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] メンブレントラフィッキングの破綻とパーキンソン病－VPS35とDNAJC13を中心に (2019)
  • 著者名/発表者名: 長谷川隆文
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] オルガネラ間の連携破綻からみた神経疾患の発症メカニズム－メンブレントラフィック障害に着目したパーキンソン病の分子病態解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 長谷川隆文
  • 学会等名: NEURO2019 第62回日本神経化学会大会・第42回日本神経科学大会
  • 招待講演
• [学会発表] Controversy：α-シヌクレイン凝集抑制治療は、疾患修飾治療になりうるか？－Yesの立場から (2019)
  • 著者名/発表者名: 長谷川隆文
  • 学会等名: 第13回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
  • 招待講演
• [学会発表] Genotype-phenotype correlation of LRP10 mutations among familial Parkinson’s disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Daida K, Li Y, Funayama M, Ogaki K, Yoshino H, Kikuchi A, Hasegawa T, Nishioka K, Hattori N.
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術大会
• [学会発表] 神経変性疾患の病態：レビー小体病の多様性は何処から生じるか？－蛋白伝播メカニズムから判ってきたこと (2019)
  • 著者名/発表者名: 長谷川隆文
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] More than just taking out the garbage-Expanding landscape of autophagy and lysosome function in neurological diseases. “Traffic jam in a cell”－Endo-lysosomal dysfunction as a convergent mechanism of neurodegenerative diseases. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Extracellular α-synuclein enters dopaminergic neurons by modulating flotillin-1-assisted dopamine transporter endocytosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T, Kobayashi J, Sugeno N, Yoshida S, Ezura M, Kikuchi A, Takeda A, Aoki M.
  • 学会等名: Japan-UK Neuroscience Symposium 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Extracellular α-synuclein internalizes into dopaminergic neurons by hijacking flotillin-1-assisted dopamine transporter endocytosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T, Kobayashi J, Sugeno N, Yoshida S, Ezura M, Kikuchi A, Takeda A, Aoki M.
  • 学会等名: AD/PD2019
  • 国際学会
• [学会発表] Extracellular α-synuclein internalizes into cells by modulating flotillin-1-assisted endocytosis of DAT. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T, Kobayashi J, Sugeno N, Yoshida S, Ezura M, Kikuchi A, Takeda A, Aoki M.
  • 学会等名: Neuroscience 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Prion-like phenomenon：from myth to reality：Endosomal pathway: a molecular basis for prion-like phenomenon in synucleinopathy. (2018)
  • 著者名/発表者名: 長谷川隆文
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術大会
• [学会発表] パーキンソン病の最新知見－蛋白伝播メカニズムから考えるレビー小体病の多様性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 長谷川隆文
  • 学会等名: 第41回日本神経科学大会
  • 招待講演
• [学会発表] 神経化学からみた神経疾患 -ベンチとベットサイドの間：パーキンソン病の共通病態としてのエンドソーム輸送障害 (2018)
  • 著者名/発表者名: 長谷川隆文
  • 学会等名: 第61回日本神経化学会大会・第40回日本生物学的精神医学会 合同大会
• [学会発表] 難病病態解明と新治療法：異常タンパク伝播－分子病態から考えるパーキンソン病の新規治療戦略 (2018)
  • 著者名/発表者名: 長谷川隆文
  • 学会等名: 第6回日本難病医療ネットワーク学会
• [学会発表] Mutant DNAJC13 modulates accumulation and toxicity of α-synuclein through altered endosomal trafficking in cell and fly models of Parkinson’s disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T, Yoshida S, Suzuki M, Sugeno N, Kobayashi J, Ezura M, Kikuchi A, Baba T, Takeda A, Mochizuki H, Nagai Y, Aoki M.
  • 学会等名: The 21th International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders, Vancouver, Canada
  • 国際学会
• [学会発表] Parkinson's disease-linked DNAJC13 mutation aggravates α-synuclein-induced neurotoxicity through alteration of endosomal trafficking. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T, Yoshida S, Suzuki M, Sugeno N, Kobayashi J, Ezura M, Kikuchi A, Baba T, Takeda A, Mochizuki H, Nagai Y, Aoki M.
  • 学会等名: XXIII World Congress of Neurology, Kyoto, Japan
  • 国際学会
• [学会発表] Parkinson’s disease-linked DNAJC13 mutation aggravates α-synuclein-induced neurotoxicity through alteration of endosomal trafficking. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T, Yoshida S, Suzuki M, Sugeno N, Kobayashi J, Ezura M, Kikuchi A, Baba T, Takeda A, Mochizuki H, Nagai Y, Aoki M.
  • 学会等名: Neuroscience 2017, Washington DC, USA
  • 国際学会
• [学会発表] Deciphering the molecular mechanism behind the prion-like spread of α-synuclein. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T.
  • 学会等名: The 11th International Conference on Complex Medical Engineering, Schenzhen, China
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Endosomal pathway: a key regulator for prion-like phenomenon in synucleinopathy (2017)
  • 著者名/発表者名: 長谷川隆文
  • 学会等名: 第60回日本神経化学会大会、仙台
  • 招待講演
• [図書] 非定型パーキンソニズム －基礎と臨床 III. 病態解明と治療法の確立に向けて αシヌクレイン (2019)
  • 著者名/発表者名: 長谷川隆文（下畑享良 編）
  • 総ページ数: 242
  • 出版者: 文光堂
  • ISBN: 9784830615474
• [備考] 脳内の交通渋滞がパーキンソン病を誘発する
  • URL: https://www.tohoku.ac.jp/japanese/2018/01/press20180117-01.html
• [備考] 脳内の交通渋滞がパーキンソン病を誘発する
  • URL: http://resou.osaka-u.ac.jp/ja/research/2018/20180117_1
• [産業財産権] パーキンソン病又はレビー小体病の治療剤及びそのスクリーニング方法 (2019)
  • 発明者名: 国立大学法人東北大学、プロトセラ株式会社
  • 権利者名: 国立大学法人東北大学、プロトセラ株式会社
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019
• [産業財産権] 特許願 (2019)
  • 発明者名: 東北大学、プロトセラ（株）
  • 権利者名: 東北大学、プロトセラ（株）
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019
  • 外国