| 研究課題/領域番号 |
17K09751
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
神経内科学
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| 研究機関 | 新潟大学 |
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研究代表者 |
須貝 章弘 新潟大学, 脳研究所, 助教 (70758903)
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| 研究分担者 |
石原 智彦 新潟大学, 医歯学総合病院, 講師 (70612232)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2019年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 筋萎縮性側索硬化症 / TDP-43 / アンチセンスオリゴ / ALS |
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| 研究成果の概要 |
筋萎縮性側索硬化症（ALS）では核内タンパク質TDP-43が細胞質内に蓄積する。TDP-43はそのプレmRNAに結合し、選択的スプライシングを誘発し、発現を自己調節している。本研究では、まず数理モデルを構築し、TDP-43自己調節を支える転写の冗長性がTDP-43病理を促進することを予測した。次に、アンチセンスオリゴを用いてマウス脊髄のTDP-43選択的スプライシングを抑制し、転写の冗長性を顕在化させた結果、不溶性TDP-43の増加と断片化、運動ニューロン数の減少を認めた。これらの結果は、ALSの病態の一部を再現しており、この選択的スプライシングがALSの有望な治療標的となる可能性を示唆した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、病理学的にTDP-43の凝集と蓄積によって特徴付けられる。しかし、このTDP-43病理がどのように駆動されているのかはほとんど分かっていない。本研究は、TDP-43量調節に潜在する脆弱性に着目し、遺伝子を改変せずに、マウス脊髄において、TDP-43の病態を模倣させた。これにより、TDP-43量調節に潜在する脆弱性が、ALSの治療標的となる可能性を示した。これらの成果は、難病であるALSの治療法の開発に向けた基盤を提供する。
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