神経特異的polysome解析によるALS/FTLD病態解明と分子標的療法の開発

• 研究課題/領域番号: 17K09753
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 井口 洋平 名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (80790659)
• 研究分担者: 勝野 雅央 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (50402566) ; 佐橋 健太郎 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (90710103)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: ALS / FTLD / TDP-43 / TBK1 / 筋萎縮性側索硬化症 / 前頭側頭葉変性症 / polysome解析

研究成果の概要

ALSとFTLDは神経細胞が選択的に変性する原因不明の神経変性疾患である。TDP-43やTBK1はALS/FTLDの神経細胞において、その機能喪失が神経細胞死に関連していると考えられている分子であるがその変性メカニズムはよくわかっていない。研究代表者らは新たに神経細胞特異的synapsinプロモーター下にGFPという特別に標識したリボソーム蛋白“GFP－RPL10a(GRP)”とCreを共発現するSyn-GRP-Creマウスを作成し、このマウスを用いてTDP-43やTBK1の機能喪失が生体内神経細胞の変性をおこす病態を神経細胞特異的な網羅的遺伝子解析により解析した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ALSとFTLDは上位・下位運動ニューロンや前頭側頭葉皮質のニューロンが選択的に変性する原因不明の神経変性疾患である。これらの疾患における神経変性病態を解明するにはニューロン特異的な解析が必須であるが、モデル動物において変性過程にあるニューロンの単離は非常に困難である。この問題を解決するために、Syn-Ribotag-Creマウスを作成した。このマウスと各floxマウスを交配することで特定の遺伝子をノックアウトしたニューロン特異的な遺伝子発現解析が可能となった。今後多くの神経変性疾患の病態解明に利用することができるため研究を発展させていきたい。

研究成果

• [雑誌論文] Characteristic Features of FUS Inclusions in Spinal Motor Neurons of Sporadic Amyotrophic Lateral Sclerosis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ikenaka K, Ishigaki S, Iguchi Y, Kawai K, Fujioka Y, Yokoi S, Abdelhamid RF, Nagano S, Mochizuki H, Katsuno M, Sobue G.
  • 雑誌名: J Neuropathol Exp Neurol 巻: 79 号: 4 ページ: 370-377
  • DOI: 10.1093/jnen/nlaa003
  • 査読あり
• [雑誌論文] TDP-43 regulates early-phase insulin secretion via CaV1.2-mediated exocytosis in islets (2019)
  • 著者名/発表者名: Araki Kunihiko、(他10名）、Ishigaki Shinsuke、Nakamichi Yoko、Tsunekawa Shin、Seino Yusuke、Yamamoto Akiko、Takayama Yasunori、Hidaka Shihomi、Tominaga Makoto、Ohara-Imaizumi Mica、Suzuki Atsushi、Ishiguro Hiroshi、Enomoto Atsushi、Yoshida Mari、Arima Hiroshi、Muramatsu Shin-ichi、Sobue Gen、Katsuno Masahisa
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 129 号: 9 ページ: 3578-3593
  • DOI: 10.1172/jci124481
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Elevated serum creatine kinase in the early stage of sporadic amyotrophic lateral sclerosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ito D, Hashizume A, Hijikata Y, Yamada S, Iguchi Y, Iida M, Kishimoto Y, Moriyoshi H, Hirakawa A, Katsuno M.
  • 雑誌名: J Neurol. 巻: 266 号: 12 ページ: 2952-2961
  • DOI: 10.1007/s00415-019-09507-6
  • NAID: 120006786260
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preclinical progression of neurodegenerative diseases. (2018)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Sahashi K, Iguchi Y, Hashizume A
  • 雑誌名: Nagoya J Med Sci 巻: 80 ページ: 289-298
  • NAID: 120006502462
  • 査読あり
• [雑誌論文] Altered tau isoform ratio caused by loss of Fus and Sfpq function leads to FTLD-like phenotypes (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki S, Fujioka Y, Okada Y, Riku Y, Udagawa T, Honda D, Yokoi S, Endo K, Ikenaka K, Takagi S, Iguchi Y, Sahara N, Takashima A, Okano H, Yoshida M, Warita H, Aoki M, Watanabe H, Okado H, Katsuno H, Sobue G.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 18 号: 5 ページ: 1118-1131
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.01.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] TDP-43凝集におけるエンドソームの関わり (2019)
  • 著者名/発表者名: 井口洋平、高橋裕平、李佳益、荒木邦彦、井汲一尋、勝野雅央
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Filamin-A as a novel driver for progressive supra nuclear palsy (2019)
  • 著者名/発表者名: Koyo Tsujikawa, kohei Hamanaka, Mari Yoshida, Kentaro Sahashi, Satoko Miyatake, Satomi Mihashi, Yohei Iguchi, Yuichi Riku, Shinsuke Ishigaki, Gen Sobue, Naomichi Matsumoto, Masahisa Katsuno
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Elevation of serum creatine kinase before the disease onset of amyotrophic lateral sclerosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Ito, Atsushi Hashizume, Yasuhiro Hijikata, Shinichiro Yamada, Yoshiyuki Kishimoto, Hideyuki Moriyoshi, Yohei Iguchi, Madoka Iida, Masahisa Katsuno
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Role of late endosome in the formation of TDP-43 cytoplasmic aggregation (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuhei takahashi, Yohei Iguchi, Masahisa Katsuno
  • 学会等名: 第42回日本神経科学大会
• [学会発表] Exosome pathway: a key for clearance of pathological TDP-43 (2018)
  • 著者名/発表者名: Yohei Iguchi
  • 学会等名: 第５９回日本神経学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Hereditary leukoencephalopathy with brain stem and spinal cord involvement (2018)
  • 著者名/発表者名: 井口 洋平, 熱田 直樹, 勝野 雅央
  • 学会等名: 第５９回日本神経学会総会
• [学会発表] Emerging roles of exosomes in TDP-43 proteinopathy (2017)
  • 著者名/発表者名: Yohei Iguchi
  • 学会等名: 第60回日本神経化学会大会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Exosome secretion is a key pathway for clearance of pathological TDP-43 (2017)
  • 著者名/発表者名: Yohei Iguchi
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会
  • 国際学会
• [学会発表] THE ROLE OF TDP-43 SECRETION IN ASSOCIATION WITH EXOSOMES (2017)
  • 著者名/発表者名: Yohei Iguchi1, 2, Lara Eid1, Martin Parent1, Yuichi Riku2, Kaori Kawai, Mari Yoshida, Masahisa Katsuno, Gen Sobue, Jean-Pierre Julien
  • 学会等名: XXIII World Congress of Neurology
  • 国際学会