| 研究課題/領域番号 |
17K09766
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
神経内科学
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| 研究機関 | 東京慈恵会医科大学 |
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研究代表者 |
岡野 ジェイムス洋尚 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (90338020)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2019年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2019年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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| キーワード | ALS / TDP-43 / 選択的スプライシング / RNA結合タンパク質 / 神経変性疾患 / バイオマーカー / RNA代謝 |
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| 研究成果の概要 |
TDP-43のプロモータを同定しTDP-43の発現量が転写レベルで自己調節されていることを示した。また、転写活性に必須の配列を同定し、hnRNPKが結合することを発見した。この結果からTDP-43プロモータの転写活性の測定が、TDP-43の機能レベルをモニターするマーカーとなり得ることが示唆された。また、TDP-43の標的であるcryptic exon（偽エクソン）の選択がTDP-43の機能低下をモニターする極めて鋭敏なバイオマーカーとなりうることがわかった。さらに、正常ヒトiPS細胞においてゲノム編集技術によりTDP-43遺伝子に点変異を導入し、遺伝子変異を有するiPS細胞の作成に成功した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
ALSは50～60代を中心とした成人の呼吸機能を含む運動機能を全廃に至らしめる最も悲惨な神経変性疾患の一つであるが、その発症原因はいまだ不明である。これまで多くの薬剤の臨床試験が行われてきたが、有効な治療薬の開発には至っていない。もしALSの発症早期に薬剤を投与し効果の判定ができれば、臨床試験で脱落した薬剤でさえ有効性が認められる可能性がある。しかし、ALSの早期診断を可能にするバイオマーカーが存在しないため早期治療介入は極めて難しい。優れたモデル動物が存在しない上、早期診断バイオマーカーが不在であることこそがALSの新規治療法開発を阻む原因であり、本計画で解決すべき課題であると考える。
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