Synuclein蓄積を誘導する蛋白質による多系統萎縮症の治療法開発

• 研究課題/領域番号: 17K09770
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 常葉大学 (2019-2022); 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター (2017-2018)
• 研究代表者: 矢澤 生 常葉大学, 保健医療学部, 教授 (20312217)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 多系統萎縮症 / 神経変性疾患 / シヌクレイン / オリゴデンドロサイト / モデルマウス / 分子シグナル / 神経変性 / 非遺伝性神経変性疾患 / 分子間相互作用 / パーキンソン症候群 / 脳神経疾患 / 神経科学 / 内科 / 応用動物 / 発現制御

研究成果の概要

多系統萎縮症(MSA)の病態モデルマウスを使って、MSAの発病に関わるタンパク質の蓄積を抑制する方法を検討した。MSAモデルマウスでは、MSA脳に類するオリゴデンドロサイトに蓄積するアルファシヌクレインが起点となり、神経変性を誘導することを明らかにした。MSAの神経変性ではシグナル分子などを介する間接的な伝播による発病を示唆し、オリゴデンドロサイトから発するシグナル誘導タンパク質の候補として、シスタチンCをモデルマウス脳より樹立した初代培養細胞から単離した。さらに、マウス初代培養細胞により、このシグナルを発するオリゴデンドロサイトでは、シグナル分子の放出はその分化の過程で異なる事を示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

いまだに治療法が確立していない神経変性疾患の一つ、多系統萎縮症のモデルマウスを使って、その発病機構を解明し神経変性に対する根本的な治療法の開発を目指した。同じアルファシヌクレインタンパク質の蓄積が原因となって発病する神経変性疾患群には複数の疾患が存在するが、各々の疾患ごとに臨床症状が異なるように発病様式が異なることが推測される。神経変性疾患では原因となるタンパク質蓄積から神経細胞が失われるが、神経変性の特徴や進行にかかる時間は異なる為に、一律に同じタンパク質の蓄積機序とすることはできない。本研究では神経変性疾患では疾患ごとの特異的な発病様式にあった治療法の開発が必要であることを示した。

研究成果

• [国際共同研究] ペンシルベニア大学CNDR(米国)
• [雑誌論文] Selective extension of cerebral vascular calcification in an autopsy case of Fahr’s syndrome associated with asymptomatic hypoparathyroidism (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwase T, Yoshida M, Iwasaki Y, Suzuki S, Yabuta H, Koizumi R, Moriyoshi H, and Yazawa I
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 41 号: 5 ページ: 387-395
  • DOI: 10.1111/neup.12760
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 治療法開発のための動物モデル (2019)
  • 著者名/発表者名: 矢澤生
  • 雑誌名: 中外医学社Clinical Neuroscience 巻: 37 ページ: 1073-1076
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intracranial vascular calcification with extensive white matter changes in an autopsy case of pseudopseudohypoparathyroidism. (2019)
  • 著者名/発表者名: Iwase T, Yoshida M, Hashizume Y, Yazawa I, Takahashi S, Ando T, Ikeda T, Nokura K
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 39 号: 1 ページ: 39-46
  • DOI: 10.1111/neup.12518
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adult onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia (ALSP) and Nasu-Hakola disease: lesion staging and dynamic changes of axons and microglial subsets. (2016)
  • 著者名/発表者名: Oyanagi K, Kinoshita M, Suzuki-Kouyama E, Inoue T, Nakahara A, Tokiwai M, Arai N, Satoh JI, Aoki N, Jinnai K, Yazawa I, Arai K, Ishihara K, Kawamura M, Ishizawa K, Hasegawa K, Yagisita S, Amano N, Yoshida K, Terada S, Yoshida M, Akiyama H, Mitsuyama Y, Ikeda SI.
  • 雑誌名: Brain Pathol. 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 748-769
  • DOI: 10.1111/bpa.12443
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ALSP/HDLSの脳画像から脳病変ステージを診断するための基準 (2022)
  • 著者名/発表者名: 木下 通亨，松嶋 聡，近藤 恭史，平野 成樹，石澤 圭介，石原 健司，寺田 整司，井上 輝彦，矢澤 生，鷲見 幸彦，山田 光則，三山 吉夫，池田 修一，小栁 清光，関島 良樹
  • 学会等名: 第63回日本神経学会学術大会、2022年5月19日(木)、東京国際フォーラム
• [学会発表] Oligodendrocyte precursor cells regulate alpha-synuclein accumulation in a mouse model of multiple system atrophy (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐々木飛翔、金成花、岩瀬環、矢澤生
  • 学会等名: 第42回日本神経科学大会/第62回日本神経化学会大会NEURO2019
• [学会発表] MSAにおけるalpha-synuclein蓄積の制御をめざして (2018)
  • 著者名/発表者名: 矢澤生
  • 学会等名: 第12回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
  • 招待講演
• [学会発表] Brainstem calcification and extensive white matter changes in an autopsy case of bilateral striopallidodentate calcification with Alzheimer's disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Iwase T, Yoshida M, Yazawa I
  • 学会等名: ICN2018 (19th International Congress of Neuropathology)
  • 国際学会
• [学会発表] Extensive white matter changes and brainstem calcification in an autopsy case of bilateral striopallidodentate calcinosis (Fahr's syndrome) (2018)
  • 著者名/発表者名: Iwase T, Yoshida M, Yazawa I
  • 学会等名: Neuroscience2018
  • 国際学会
• [学会発表] 多系統萎縮症多系統萎縮症モデルマウスにおけるα-synuclein蓄積へのオリゴデンドロサイト成熟の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐々木飛翔、金成花、岩瀬環、矢澤生
  • 学会等名: 第41回日本神経科学大会
• [学会発表] MSAの分子病態とモデル動物の開発：グリア細胞と神経細胞の関係 (2017)
  • 著者名/発表者名: 矢澤生
  • 学会等名: 第36回日本認知症学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Mouse models contribute to develop a therapeutic strategy for multiple system atrophy (MSA) (2017)
  • 著者名/発表者名: Yazawa I, Jin C, Sasaki A, Iwase T
  • 学会等名: XXIII World Congress of Neurology (WCN2017)
  • 国際学会
• [学会発表] Adult onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia (ALSP) and Nasu-Hakola disease (N-HD): Lesion staging and dynamic changes of axons and microglial subsets (2017)
  • 著者名/発表者名: Oyanagi K, Kinoshita M, Nakahara A, Satoh JI, Aoki N, Jinnai K, Yazawa I, Arai K, Ishiihara K, Kawamura M, Arai N, Hasegawa K, Yagishita S, Amano N, Yoshida K, Terada S, Yoshida M, Akiyama H, Mitsuyama Y, Ikeda S
  • 学会等名: XXIII World Congress of Neurology (WCN2017)
  • 国際学会
• [学会発表] Intracranial vascular calcification in an autopsy case of pseudopesudohypoparathyroidism (2017)
  • 著者名/発表者名: Iwase T, Yoshida M, Hashizume Y, Yazawa I
  • 学会等名: XXIII World Congress of Neurology (WCN2017)
  • 国際学会
• [学会発表] Intracranial vascular calcification in an autopsy case of pseudopseudohypoparathyroidism (2017)
  • 著者名/発表者名: Iwase T, Yoshida M, Hashizume Y, Yazawa I
  • 学会等名: Neuroscience2017, USA
  • 国際学会
• [学会発表] 多系統萎縮症モデルマウスにおけるオリゴデンドロサイトのalpha-synuclein蓄積のメカニズム (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐々木飛翔、橋本成花、矢澤生
  • 学会等名: 生命科学系学会合同年次大会（第90回日本生化学会大会）
• [図書] 神経内科学概論第２版 (2022)
  • 著者名/発表者名: 矢澤生、岩瀬環
  • 総ページ数: 98
  • 出版者: 一粒社
  • ISBN: 9784867431115
• [図書] 神経内科学概論 (2020)
  • 著者名/発表者名: 矢澤生、岩瀬環
  • 総ページ数: 97
  • 出版者: 一粒書房
  • ISBN: 9784864319126
• [図書] 生活習慣病ノートNotes on Lifestyle-related Diseases 病気と運動 (2019)
  • 著者名/発表者名: 矢澤生
  • 総ページ数: 108
  • 出版者: 一粒書房
  • ISBN: 9784864318358
• [図書] 非定型パーキンソニズム．基礎と臨床 (2019)
  • 著者名/発表者名: 矢澤生，佐々木飛翔、金成花
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 文光堂
  • ISBN: 9784830615474
• [備考] 保健医療学部 学部長 矢澤生
  • URL: https://www.tokoha-u.ac.jp/health-care/admission-policy/
• [備考] 常葉大学教員情報 矢澤生 主な研究業績
  • URL: https://www.tokoha-u.ac.jp/teachers/health-care/occupational/yazawa/
• [備考] 国立長寿医療研究センター研究所バイオリソース研究室
  • URL: http://www.ncgg.go.jp/research/organization/bio.html
• [産業財産権] シヌクレイノパシーの治療および/または予防剤 (2018)
  • 発明者名: 矢澤生、小宮貴樹
  • 権利者名: 矢澤生、小宮貴樹
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2018