生体内分化誘導によるALS神経再生戦略の開発

• 研究課題/領域番号: 17K09773
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 割田 仁 東北大学, 大学病院, 助教 (30400245)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 神経再生 / 運動ニューロン / アストロサイト / 神経炎症 / 神経変性 / 神経科学 / 再生医学 / 脳神経疾患

研究成果の概要

筋萎縮性側索硬化症（ALS）は代表的な成人発症の運動ニューロン疾患で、脊髄および脳・脳幹の運動ニューロン変性により発症から数年で全身の筋萎縮・筋力低下が進行し、呼吸筋麻痺をきたす致死性の神経変性疾患である。本研究では成体脊髄におけるアストロサイト分化・増殖・新生を促進する分泌性糖蛋白、骨形成蛋白質（BMP）4が治療標的となり得ることを明らかにした。活性化アストロサイトで進行性に発現亢進するBMP-4に拮抗することで、神経炎症全体を抑制し、運動機能低下を抑え、生存期間延長をもたらすことをALSモデル動物で示した。活性化アストロサイトを標的とした新規治療戦略を開発すべく、応用研究を開始した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究成果は、成人発症の難治性・進行性疾患の代表である筋萎縮性側索硬化症（ALS）において骨形成蛋白質（BMP）とその下流シグナルが新たな進行抑制治療の標的となり得ることを初めて明らかにしたものである。ALS同様に神経炎症を伴う他の神経変性疾患への応用も期待され、人口の高齢化とともに増加しつつある神経変性疾患の新しい進行抑制療法の開発につながると期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Antagonizing bone morphogenetic protein 4 attenuates disease progression in a rat model of amyotrophic lateral sclerosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Shijo Tomomi、Warita Hitoshi、Suzuki Naoki、Ikeda Kensuke、Mitsuzawa Shio、Akiyama Tetsuya、Ono Hiroya、Nishiyama Ayumi、Izumi Rumiko、Kitajima Yasuo、Aoki Masashi
  • 雑誌名: Experimental Neurology 巻: 307 ページ: 164-179
  • DOI: 10.1016/j.expneurol.2018.06.009
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] hnRNPA1変異によるMSP3型の病態解明研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 割田 仁
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Microvasculature as a pro-inflammatory component in a rat model of ALS. (2019)
  • 著者名/発表者名: 割田 仁，四條友望，池田謙輔，秋山徹也，光澤志緒，中村尚子，小野洋也，西山亜由美，鈴木直輝，青木正志
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術大会
• [学会発表] BMP4, a bone morphogenetic protein, accelerates disease progression of amyotrophic lateral sclerosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: 四條友望，割田 仁，鈴木直輝，池田謙輔，光澤志緒，秋山徹也，小野洋也，西山亜由美，井泉瑠美子，青木正志
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Elucidating axonal pathophysiology under fused in sarcoma (FUS)-mutant ALS motor neurons. (2019)
  • 著者名/発表者名: 秋山徹也，鈴木直輝，石川 充，川田治良，藤井輝夫，藤島史喜，舟山 亮，中山啓子，三橋弘明，割田 仁，岡野栄之，青木正志
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Cytoplasmic aggregation involving RNA-binding proteins in spinal cord of ALS model rats (2018)
  • 著者名/発表者名: 割田 仁，四條友望，池田謙輔，秋山徹也，小野洋也，光澤志緒，西山亜由美，井泉瑠美子，鈴木直輝，青木正志
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術大会
• [学会発表] 神経疾患の新薬開発・医師主導治験の最前線：ALSに対する肝細胞増殖因子（HGF） (2018)
  • 著者名/発表者名: 割田 仁
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Genotype-phenotype analysis of Japanese familial ALS pedigrees with SOD1 mutations (2018)
  • 著者名/発表者名: 西山亜由美，鈴木直輝，割田 仁，井泉瑠美子，島倉奈緒子，秋山徹也，長名シオン，加藤 昌昭，新堀哲也，青木洋子，青木正志
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術大会
• [学会発表] ALS-associated C21ORF2 mutation enhances the autoregulation mechanism of NEK1 (2018)
  • 著者名/発表者名: 渡辺靖章，中川 直，鈴木直輝，割田 仁，中山啓子，青木正志
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術大会
• [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症モデル脊髄のアストロサイトにおける骨形成蛋白質の過剰発現 (2018)
  • 著者名/発表者名: 四條 友望，割田 仁，鈴木直輝，池田謙輔，小野洋也，秋山徹也，光澤志緒，西山亜由美，井泉瑠美子，青木正志
  • 学会等名: 第17回日本再生医療学会総会
• [学会発表] Bone morphogenetic protein 4 is up-regulated in a rat model of amyotrophic lateral sclerosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Shijo T, Warita H, Suzuki N, Ikeda K, Akiyama T, Ono H, Mitsuzawa S, Nishiyama A, Izumi R, Aoki M
  • 学会等名: XXIII World Congress of Neurology, Kyoto, Japan (INTERNATIONAL CONFERENCE CENTER KYOTO)
  • 国際学会
• [学会発表] Targeted next-generation sequencing in Japanese familial amyotrophic lateral sclerosis reveals differences in the genetic variations across populations (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama A, Niihori T, Warita H, Izumi R, Akiyama T, Kato M, Suzuki N, Aoki Y, Aoki M
  • 学会等名: XXIII World Congress of Neurology, Kyoto, Japan (INTERNATIONAL CONFERENCE CENTER KYOTO)
  • 国際学会
• [学会発表] Novel binding partner of dysferlin is required for plasma-membrane repair (2017)
  • 著者名/発表者名: Ono H, Suzuki N, Kanno S, Izumi R, Takahashi T, Kitajima Y, Osana S, Akiyama T, Ikeda K, Shijo T, Mitsuzawa S, Warita H, Nagatomi R, Araki N, Yasui A Miyake K, Aoki M
  • 学会等名: 22th International Annual Congress of the World Muscle Society, Saint Malo, France (Palais du Grand LArge)
  • 国際学会
• [備考] 東北大学医学部神経内科
  • URL: http://www.neurol.med.tohoku.ac.jp/index.html
• [備考] 東北大学研究者紹介
  • URL: http://db.tohoku.ac.jp/whois/detail/37acc23a2ceeffbecab9d8569a61a9f2.html
• [備考] Researchmap
  • URL: https://researchmap.jp/warita_2012
• [備考] ResearchGate
  • URL: https://www.researchgate.net/profile/Hitoshi_Warita
• [備考] Researchmap
  • URL: https://researchmap.jp/warita_2012/