筋萎縮性側索硬化症の進行、予後に関連する因子を基にした治療法開発

• 研究課題/領域番号: 17K09778
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 熱田 直樹 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (90547457)
• 研究分担者: 中村 亮一 名古屋大学, 医学系研究科, 特任助教 (80723030) ; 藤内 玄規 名古屋大学, 医学系研究科, 特任助教 (00748353) ; 勝野 雅央 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (50402566) ; 祖父江 元 名古屋大学, 医学系研究科, 特任教授 (20148315)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 筋萎縮性側索硬化症 / 予後因子 / 予後関連因子 / 治療薬探索

研究成果の概要

病型や重症度スケール（ALSFRS-R）低下率など多彩なALS患者の進行予後と関連する臨床的因子の解析と同定、進行予後予測バイオマーカーとしての髄液中ADMA/L-arginine比の同定、ALS患者の予後と関連する遺伝子多型の検証、新規ALS関連遺伝子の我が国における検証が行われた。これらは治療介入の手がかりや治験デザイン策定に寄与する。また、ランダム化比較試験が困難な治療介入（気管切開を用いた人工換気）を、蓄積された縦断的臨床データを用いて検討し、予後に与える影響や年齢などの因子による治療介入効果の違いを検証した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

神経疾患患者への治療介入は発症からやや時間がたってからの開始となるため、進行、予後に関連する複数の因子への介入が、治療効果を上げるうえで重要である。本研究では、多彩なALS患者の進行予後と関連する因子の解析と同定が行われ、複数のALS関連遺伝子、遺伝子多型の同定、検証が行われた。これらは治療開発の標的としての手がかりや治験を計画する際の登録基準や割付因子として寄与することができる。また、ALS患者に対する治療介入にはランダム化比較試験が難しいものもあるが、その検証に縦断的臨床データを用いた解析が有用であることを示した。

研究成果

• [雑誌論文] ALS is a multistep process in South Korean, Japanese, and Australian patients. (2020)
  • 著者名/発表者名: Vucic S, Higashihara M, Sobue G, Atsuta N, Doi Y, Kuwabara S, Kim SH, Kim I, Oh KW, Park J, Kim EM, Talman P, Menon P, Kiernan MC; PACTALS Consortium.
  • 雑誌名: Neurology 巻: 94 号: 15
  • DOI: 10.1212/wnl.0000000000009015
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cognitive and behavioral status in Japanese ALS patients: a multicenter study. (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Raaphorst J, Izumi Y, Yoshino H, Ito S, Adachi T, Takigawa H, et al.
  • 雑誌名: Journal of Neurology 巻: 267 号: 5 ページ: 1321-1330
  • DOI: 10.1007/s00415-019-09655-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognosis of amyotrophic lateral sclerosis patients undergoing tracheostomy invasive ventilation therapy in Japan (2020)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Naoki、Atsuta Naoki、Yokoi Daichi、Nakamura Ryoichi、Nakatochi Masahiro、Katsuno Masahisa、Izumi Yuishin、Kanai Kazuaki、Hattori Nobutaka、Taniguchi Akira、Morita Mitsuya、Kano Osamu、Shibuya Kazumoto、Kuwabara Satoshi、Suzuki Naoki、Aoki Masashi、Aiba Ikuko、Mizoguchi Kouichi、Oda Masaya、Kaji Ryuji、Sobue Gen
  • 雑誌名: Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 巻: 91 号: 3 ページ: 285-290
  • DOI: 10.1136/jnnp-2019-322213
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 増大特集 ALS2019 ALSにおける患者レジストリの役割-JaCALSなど (2019)
  • 著者名/発表者名: 熱田 直樹、中村 亮一、林 直毅、藤内 玄規、勝野 雅央、祖父江 元
  • 雑誌名: BRAIN and NERVE 巻: 71 号: 11 ページ: 1215-1225
  • DOI: 10.11477/mf.1416201431
  • ISSN: 1344-8129, 1881-6096
  • 年月日: 2019-11-01
• [雑誌論文] Semantic deficits in ALS related to right lingual/fusiform gyrus network involvement (2019)
  • 著者名/発表者名: Ogura Aya、Watanabe Hirohisa、Kawabata Kazuya、Ohdake Reiko、Tanaka Yasuhiro、Masuda Michihito、Kato Toshiyasu、Imai Kazunori、Yokoi Takamasa、Hara Kazuhiro、Bagarinao Epifanio、Riku Yuichi、Nakamura Ryoichi、Kawai Yoshinari、Nakatochi Masahiro、Atsuta Naoki、Katsuno Masahisa、Sobue Gen
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 47 ページ: 506-517
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2019.08.022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increase of arginine dimethylation correlates with the progression and prognosis of ALS. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikenaka K, Atsuta N, Maeda Y, Hotta Y, Nakamura R, Kawai K, Yokoi D, Hirakawa A, Taniguchi A, Morita M, Mizoguchi K, Mochizuki H, Kimura K, Katsuno M, Sobue G.
  • 雑誌名: Neurology. 巻: 92 号: 16
  • DOI: 10.1212/wnl.0000000000007311
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Japanese early-stage trial of high-dose methylcobalamin for amyotrophic lateral sclerosis (JETALS): Protocol for a randomized controlled trial (2018)
  • 著者名/発表者名: Oki Ryosuke、Izumi Yuishin、Nodera Hiroyuki、Ishihara Tomohiko，Kaji Ryuji、JETALS et al.
  • 雑誌名: JMIR Research Protocols 巻: 7 号: 12 ページ: e12046-e12046
  • DOI: 10.2196/12046
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Age-related impairment in Addenbrooke's cognitive examination revised scores in patients with amyotrophic lateral sclerosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Masuda M, Watanabe H, Tanaka Y, Ohdake R, Ogura A, Yokoi T, Imai K, Kawabata K, Riku Y, Hara K, Nakamura R, Atsuta N, Katsuno M, Sobue G.
  • 雑誌名: Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 巻: Epub ahead of print 号: 7-8 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1080/21678421.2018.1510009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modeling sporadic ALS in iPSC-derived motor neurons identifies a potential therapeutic agent. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujimori K, Ishikawa M, Otomo A, Atsuta N, Nakamura R, Akiyama T, Hadano S, Aoki M, Saya H, Sobue G, Okano H.
  • 雑誌名: Nat Med. 巻: 24 号: 10 ページ: 1579-1589
  • DOI: 10.1038/s41591-018-0140-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Corpus callosal involvement is correlated with cognitive impairment in multiple system atrophy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hara K, Watanabe H, Bagarinao E, Kawabata K, Yoneyama N, Ohdake R, Imai K, Masuda M, Yokoi T, Ogura A, Tsuboi T, Ito M, Atsuta N, Niwa H, Taoka T, Maesawa S, Naganawa S, Katsuno M, Sobue G.
  • 雑誌名: J Neurol. 巻: 265 号: 9 ページ: 2079-2087
  • DOI: 10.1007/s00415-018-8923-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Frequency and characteristics of the TBK1 gene variants in Japanese patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Tohnai Genki、Nakamura Ryoichi、Sone Jun、Nakatochi Masahiro、Yokoi Daichi、Katsuno Masahisa、Watanabe Hazuki、Watanabe Hirohisa、Ito Mizuki、Li Yuanzhe、Izumi Yuishin、et al. Atsuta Naoki、Sobue Gen
  • 雑誌名: Neurobiology of Aging 巻: 64 ページ: 158.e15-158.e19
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2017.12.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Citrullination of RGG Motifs in FET Proteins by PAD4 Regulates Protein Aggregation and ALS Susceptibility (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanikawa Chizu、Ueda Koji、Suzuki Akari、Iida Aritoshi、Nakamura Ryoichi、Atsuta Naoki、Tohnai Genki、Sobue Gen、Saichi Naomi、Momozawa Yukihide、Kamatani Yoichiro、Kubo Michiaki、Yamamoto Kazuhiko、Nakamura Yusuke、Matsuda Koichi
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 22 号: 6 ページ: 1473-1483
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.01.031
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Structural MRI correlates of amyotrophic lateral sclerosis progression (2017)
  • 著者名/発表者名: Senda Joe、Atsuta Naoki、Watanabe Hirohisa、Bagarinao Epifanio、Imai Kazunori、Yokoi Daichi、Riku Yuichi、Masuda Michihito、Nakamura Ryoichi、Watanabe Hazuki、Ito Mizuki、Katsuno Masahisa、Naganawa Shinji、Sobue Gen
  • 雑誌名: Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 巻: 88 号: 11 ページ: 901-907
  • DOI: 10.1136/jnnp-2016-314337
  • NAID: 120006375888
  • 査読あり
• [学会発表] Prognosis and clinical features of ALS patients in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Naoki Atsuta
  • 学会等名: 30th International Symposium on ALS/MND
  • 国際学会
• [学会発表] ALS患者の生存期間に与える非侵襲的換気補助療法の影響―レジストリを用いた解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 熱田直樹
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術大会
• [学会発表] ALSFRS-Rを用いた 筋萎縮性側索硬化症患者の 進行、予後予測と治験デザイン (2018)
  • 著者名/発表者名: 熱田直樹、中村亮一、林直毅、横井大知、伊藤瑞規、渡辺宏久、勝野雅央、和泉唯信、森田光哉、谷口彰、織田雅也、阿部康二、狩野修、桑原聡、青木正志、金井数明、服部信孝、梶龍兒、祖父江元、JaCALS
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Prognosis of Japanese patients with amyotrophic lateral sclerosis according to motor phenotype (2018)
  • 著者名/発表者名: Naoki Atsuta, Daichi Yokoi, Ryoichi Nakamura, Hazuki Watanabe, Naoki Hayashi, Mizuki Ito, Hirohisa Watanabe, Masahisa Katsuno, Yuishin Izumi, Mitsuya Morita, Akira Taniguchi, Masaya Oda, Koji Abe, Kouichi Mizoguchi, Osamu Kano, Satoshi Kuwabara, Masashi Aoki, Nobutaka Hattori, Ryuji Kaji, & Gen Sobue, JaCALS
  • 学会等名: PACTALS 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Prognosis of Japanese patients with amyotrophic lateral sclerosis according to motor phenotype (2017)
  • 著者名/発表者名: Naoki Atsuta, Daichi Yokoi, Ryoichi Nakamura, Hazuki Watanabe, Naoki Hayashi, Mizuki Ito, Hirohisa Watanabe, Masahisa Katsuno, Yuishin Izumi, Mitsuya Morita, Akira Taniguchi, Masaya Oda, Koji Abe, Kouichi Mizoguchi, Osamu Kano, Satoshi Kuwabara, Masashi Aoki, Nobutaka Hattori, Ryuji Kaji, & Gen Sobue, JaCALS
  • 学会等名: XXIII World Congress of Neurology
  • 国際学会