日、米、豪の大規模縦断観察研究データを用いたアルツハイマー病の進行予測因子の研究

• 研究課題/領域番号: 17K09794
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 鈴木 一詩 東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (30529053)
• 研究分担者: 岩田 淳 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (40401038)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: アルツハイマー病 / 軽度認知障害 / アミロイドβ / APOE / タウ / リン酸化タウ / プレクリニカルAD / J-ADNI / アミロイドPET / カルシウム / ADNI / バイオマーカー / 脳神経疾患 / preclinical AD

研究成果の概要

日本人高齢者の軽度認知障害(MCI)におけるアミロイド蓄積の陽性率、及び発症後の進行速度は米国とほぼ同程度であることを報告した。また認知機能正常の日本人高齢者でアミロイド蓄積を認めるのはおよそ四人に一人(22.4％)であった。MCI及び早期アルツハイマー病(AD)期における悪化予測因子として、女性、G2期以上の慢性腎臓病、血清カルシウム低値、脳脊髄液中総タウ及びリン酸化タウの高値、認知機能検査での記憶課題の低成績、MRIによる脳容積測定での側頭葉領域の萎縮、等を報告した。さらにADの発症リスク遺伝子のAPOE遺伝子ε4アレルの保持は、早期AD発症後2年間の悪化速度に影響しないことを示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の成果からプレクリニカルAD期からMCI、軽度AD期までの日本人における自然歴が初めて数値として明確に示され、臨床研究や治験結果の定量的な検証や日米間の比較検討が可能となった。また報告した予後悪化因子の中でも、特に慢性腎臓病、血清カルシウム低値等は内科的な治療介入が奏効する可能性をも示唆するものでもあり、追随研究による検証が俟たれる。さらに近年のAD治療薬治験では、治療/対照群間のε4アレル頻度の差が治療効果に与えた影響がしばしば議論となるが、本研究の報告はその影響は無視できるほど小さいことを直接的に示したものであり、社会的意義が大きい。

研究成果

• [国際共同研究] University of Southern California(米国)
• [国際共同研究] Keck School of medicine of USC(米国)
• [雑誌論文] Effect of apolipoprotein E ε4 allele on the progression of cognitive decline in the early stage of Alzheimer's disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Kazushi、Hirakawa Akihiro、Ihara Ryoko、Iwata Atsushi、Ishii Kenji、Ikeuchi Takeshi、Sun Chung‐Kai、Donohue Michael、Iwatsubo Takeshi、Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, Japanese Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative
  • 雑誌名: Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions 巻: 6 号: 1
  • DOI: 10.1002/trc2.12007
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A soluble phosphorylated tau signature links tau, amyloid and the evolution of stages of dominantly inherited Alzheimer's disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Barthelemy NR, Goate AM, Morris JC, Ikeuchi T, Mori H, Shimada H, Shoji M, Suzuki K, Graff-Radford NR, Salloway S, Masters CL, O'Connor A, Fox NC, Levin J, Jucker M, Gabelle A, Lehmann S, Sato C, Bateman RJ, McDade E; Dominantly Inherited Alzheimer Network ,at al.
  • 雑誌名: Nat Med. 巻: 26(3) 号: 3 ページ: 398-407
  • DOI: 10.1038/s41591-020-0781-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of prognostic factors to predict cognitive decline of patients with early Alzheimer's disease in the Japanese Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative study (2019)
  • 著者名/発表者名: Yagi Takuya、Kanekiyo Michio、Ito Junichi、Ihara Ryoko、Suzuki Kazushi、Iwata Atsushi、Iwatsubo Takeshi、Aoshima Ken、Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative、Japanese Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative
  • 雑誌名: Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions 巻: 5 号: 1 ページ: 364-373
  • DOI: 10.1016/j.trci.2019.06.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Visualizing modules of coordinated structural brain atrophy during the course of conversion to Alzheimer's disease by applying methodology from gene co-expression analysis (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato Kenichiro、Mano Tatsuo、Matsuda Hiroshi、Senda Michio、Ihara Ryoko、Suzuki Kazushi、Arai Hiroyuki、Ishii Kenji、Ito Kengo、Ikeuchi Takeshi、Kuwano Ryozo、Toda Tatsushi、Iwatsubo Takeshi、Iwata Atsushi
  • 雑誌名: NeuroImage: Clinical 巻: 24 ページ: 101957-101957
  • DOI: 10.1016/j.nicl.2019.101957
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] アルツハイマー病疾患修飾薬治験の現況とGlobal Alzheimer’s Platform Network(GAP-Net) (2019)
  • 著者名/発表者名: 鈴木一詩
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 269 ページ: 872-874
• [雑誌論文] 認知症の早期発見と進展防止-超早期の介入に向けて アルツハイマー病を対象とした超早期の疾患修飾療法 (2019)
  • 著者名/発表者名: 鈴木一詩
  • 雑誌名: カレントテラピー 巻: 37 ページ: 773-778
• [雑誌論文] Lower Serum Calcium as a Potentially Associated Factor for Conversion of Mild Cognitive Impairment to Early Alzheimer’s Disease in the Japanese Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato Kenichiro、Mano Tatsuo、Ihara Ryoko、Suzuki Kazushi、et al.
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer's Disease 巻: 68 号: 2 ページ: 777-788
  • DOI: 10.3233/jad-181115
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum neurofilament dynamics predicts neurodegeneration and clinical progression in presymptomatic Alzheimer’s disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Preische Oliver、Kazushi Suzuki (83/91, alphabetical order) et al. Dominantly Inherited Alzheimer Network
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: 25 号: 2 ページ: 277-283
  • DOI: 10.1038/s41591-018-0304-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] アルツハイマー型認知症の血液バイオマーカー (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤謙一郎、岩田淳
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 37(6) ページ: 894-899
• [雑誌論文] アルツハイマー病 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大友岳，岩田淳
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 巻: 37(1) ページ: 68-71
• [雑誌論文] Japanese and North American Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative studies: Harmonization for international trials. (2018)
  • 著者名/発表者名: Iwatsubo T, Iwata A, Suzuki K, Ihara R, Arai H, Ishii K, Senda M, Ito K, Ikeuchi T, Kuwano R, Matsuda H; Japanese Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, Sun CK, Beckett LA, Petersen RC, Weiner MW, Aisen PS, Donohue MC; Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative
  • 雑誌名: Alzheimers Dement 巻: S1552-5260 号: 8 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1016/j.jalz.2018.03.009
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of sex, educational background, and chronic kidney disease grading on longitudinal cognitive and functional decline in patients in the Japanese Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative study (2018)
  • 著者名/発表者名: Iwata Atsushi、Iwatsubo Takeshi、Ihara Ryoko、Suzuki Kazushi、Matsuyama Yutaka、Tomita Naoki、Arai Hiroyuki、Ishii Kenji、Senda Michio、Ito Kengo、Ikeuchi Takeshi、Kuwano Ryozo、Matsuda Hiroshi
  • 雑誌名: Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions 巻: 4 号: 1 ページ: 765-774
  • DOI: 10.1016/j.trci.2018.06.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical and cognitive characteristics of preclinical Alzheimer's disease in the Japanese Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative cohort (2018)
  • 著者名/発表者名: Ihara Ryoko、Iwata Atsushi、Suzuki Kazushi、Ikeuchi Takeshi、Kuwano Ryozo、Iwatsubo Takeshi
  • 雑誌名: Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions 巻: 4 号: 1 ページ: 645-651
  • DOI: 10.1016/j.trci.2018.10.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI)がもたらした研究成果概論 (2018)
  • 著者名/発表者名: 鈴木一詩、岩田淳、岩坪威
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 76(S1) ページ: 247-253
• [雑誌論文] 未発症者を対象としたアルツハイマー病先制医療：Ａ４研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岩田淳
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 76(S1) ページ: 254-257
• [雑誌論文] 認知症における診断法の進歩，高齢者医療ハンドブック 高齢者医療におけるダイバーシティへの対応 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岩田淳
  • 雑誌名: 内科 増大号 巻: 121(4) ページ: 749-752
• [雑誌論文] Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative(ADNI)がもたらした研究成果概論 (2018)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 一詩、岩田 淳、岩坪 威
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 76 ページ: 247-253
• [雑誌論文] 認知症における診断法の進歩 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岩田 淳
  • 雑誌名: 内科 巻: 121 ページ: 749-752
• [雑誌論文] 増大特集 あしたのアルツハイマー病治療 Preclinical ADとバイオマーカー-J-ADNIからAMEDプレクリニカル研究へ (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 一詩
  • 雑誌名: BRAIN and NERVE 巻: 69 号: 7 ページ: 691-700
  • DOI: 10.11477/mf.1416200810
  • ISSN: 1344-8129, 1881-6096
  • 年月日: 2017-07-01
• [雑誌論文] 増大特集 あしたのアルツハイマー病治療 DIAN/DIAN-J/DIAN-TU (2017)
  • 著者名/発表者名: 嶋田 裕之、岩坪 威、武藤 香織、中澤 栄輔、関島 良樹、森 悦朗、池田 学、池田 将樹、川勝 忍、中西 亜紀、橋本 衛、東海林 幹夫、布村 明彦、松原 悦朗、福井 充、白戸 朋代、平井 香織、坂本 昌子、藤井 比佐子、森 啓、池内 健、鈴木 一詩、千田 道雄、石井 賢二、松田 博史、岩田 淳、井原 涼子
  • 雑誌名: BRAIN and NERVE 巻: 69 号: 7 ページ: 701-709
  • DOI: 10.11477/mf.1416200811
  • ISSN: 1344-8129, 1881-6096
  • 年月日: 2017-07-01
• [雑誌論文] 増大特集 あしたのアルツハイマー病治療 Preclinical ADのTrial Ready Cohortの意義と必要性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岩田 淳
  • 雑誌名: BRAIN and NERVE 巻: 69 号: 7 ページ: 757-762
  • DOI: 10.11477/mf.1416200817
  • ISSN: 1344-8129, 1881-6096
  • 年月日: 2017-07-01
• [雑誌論文] The past, present, and future of disease-modifying therapies for Alzheimer’s disease (2017)
  • 著者名/発表者名: SUZUKI Kazushi、IWATA Atsushi、IWATSUBO Takeshi
  • 雑誌名: Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｊａｐａｎ Ａｃａｄｅｍｙ． Ｓｅｒ． Ｂ： Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 巻: 93 号: 10 ページ: 757-771
  • DOI: 10.2183/pjab.93.048
  • NAID: 130006248967
  • ISSN: 0386-2208, 1349-2896
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of subclinical carotid atherosclerosis with immediate memory and other cognitive functions (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Lumine、Suzuki Kazushi、Mizuno Yoshiko、Ohike Yumiko、Ozeki Atsuko、Ono Satoshi、Takanashi Mikio、Sawaki Daigo、Suzuki Toru、Yamazaki Tsutomu、Tsuji Shoji、Iwata Atsushi
  • 雑誌名: Geriatrics & Gerontology International 巻: 18 号: 1 ページ: 65-71
  • DOI: 10.1111/ggi.13142
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Preclinical AD とA4研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 一詩
  • 雑誌名: 内科 巻: 120 ページ: 283-286
• [雑誌論文] J-ADNIとその後継研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岩田 淳、岩坪 威
  • 雑誌名: 老年精神医学雑誌 巻: 28 ページ: 1097-1104
• [雑誌論文] プレクリニカル期を対象としたAlzheimer病臨床研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岩田 淳
  • 雑誌名: 神経治療学 巻: 34 号: 3 ページ: 283-287
  • DOI: 10.15082/jsnt.34.3_283
  • NAID: 130006846495
  • ISSN: 0916-8443, 2189-7824
• [雑誌論文] 認知症に対する先制医療の現状と展望 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岩田 淳
  • 雑誌名: 老年精神医学雑誌 巻: 28 ページ: 131-136
• [学会発表] The Anti-Amyloid Treatment in Asymptomatic Alzheimer's Disease (A4) Study in Japan: Report of Screening Data Results. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Iwatsubo,Kazushi Suzuki,Ryoko Ihara,Chie Sakanaka,Yumi Umeda-Kameyama,Shinya Ishii,Kenji Kirihara,Atsushi Iwata,Chung-Kai Sun,Michael Donohue,Paul Aisen,Reisa Sperling
  • 学会等名: 12th Clinical Trials on Alzheimer's Disease (CTAD)
  • 国際学会
• [学会発表] 被験者募集の電話対応に関する取り組みについて (2019)
  • 著者名/発表者名: 徳山友希乃, 宮拝美恵, 宮本和子, 宮本和子, 柳田道孝, 坂中千恵, 鈴木一詩, 岩坪威, 井原涼子, 岩田淳, 森豊隆志
  • 学会等名: 第19回 CRCと臨床試験のあり方を考える会議
• [学会発表] Effect of Apolipoprotein E ε4 Allele on Progression Rate of Cognitive Decline in Prodromal and Mild Alzheimer's Disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kazushi Suzuki,Ryoko Ihara, Takeshi Ikeuchi, Atsushi Iwata, Takeshi Iwatsubo, Japanese Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative
  • 学会等名: The Alzheimer's Association International Conference 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Lower serum calcium as a potentially associated factor for conversion of mild cognitive impairment to early Alzheimer’s disease in Japanese Alzheimer’s disease neuroimaging initiatives. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kenichiro Sato, Ryoko Ihara,Takeshi Iwatsubo, Kazushi Suzuki, Atsushi Iwata
  • 学会等名: The Alzheimer's Association International Conference 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical and Cognitive characteristics of participants with preclinical Alzheimer’s disease in the Japanese Alzheimer’s disease Neuroimaging intiative (2019)
  • 著者名/発表者名: Ryoko Ihara,Atsushi Iwata,Kazushi Suzuki,Takeshi Ikeuchi, Ryozo Kuwano,Takeshi Iwatsubo,the Japanese Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative
  • 学会等名: The Alzheimer's Association International Conference 2019
  • 国際学会
• [学会発表] CSF biomarkers in J-ADNI: diagnostic accuracy in AD and predictability of cognitive decline in MCI (2019)
  • 著者名/発表者名: Kazushi Suzuki, Ryoko Ihara, Atsushi Iwata, Takeshi Iwatsubo, Kenji Ishii, Takeshi Ikehchi, Ryozo Kuwano
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Clinical and psychometric characteristics of preclinical Alzheimer's disease in the J-ADNI (2019)
  • 著者名/発表者名: Ryoko Ihara,Atsushi Iwata,Kazushi Suzuki,Takeshi Ikeuchi,Ryozo Kuwano,Takeshi Iwatsubo,Japanese Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Effects of sex, educational background, and CKD grading on longitudinal decline in J-ADNI study (2019)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Iwata,Ryoko Ihara1,Kazushi Suzuki,Takeshi Iwatsubo,J-ADNI
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Cerebrospinal fluid biomarkers in J-ADNI: diagnostic accuracy in AD and predictability of future clinical change in MCI. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazushi Suzuki, Ryoko Ihara, Atsushi Iwata, Takeshi Iwatsubo, Kenji Ishii, Takeshi Ikeuchi, Ryozo Kuwano, Japanese Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative
  • 学会等名: 11th Clinical Trials on Alzheimer’s disease (CTAD)
  • 国際学会
• [学会発表] - Effects of sex, educational background, and CKD grading on cognitive and functional decline in Japanese ADNI study (2018)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Iwata, Ryoko Ihara, Kazushi Suzuki, Takeshi Iwatsubo, and the Japanese ADNI
  • 学会等名: 11th Clinical Trials on Alzheimer’s disease (CTAD)
  • 国際学会
• [学会発表] Patterns of MMSE subtest scores in amyloid-positive and -negative participants in J-ADNI (2018)
  • 著者名/発表者名: Ryoko Ihara, Kazushi Suzuki, Atsushi Iwata, Takeshi Iwatsubo, the Japanese Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative
  • 学会等名: 11th Clinical Trials on Alzheimer’s disease (CTAD)
  • 国際学会
• [学会発表] Which sub-question of MMSE is most relevant to future conversion to AD in MCI population? (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazushi Suzuki
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術大会
• [学会発表] CSF and genetic biomarkers in MCI and AD subjects in J-ADNI for predicting future outcome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kazushi Suzuki, Ryoko Ihara, Atsushi Iwata, Takeshi Iwatsubo, Hiroyuki Arai, Kenji Ishii, Michio Senda, Kengo Ito, Takeshi Ikeuchi, Ryozo Kuwano, Hiroshi Matsuda, for the Japanese ADNI
  • 学会等名: Clinical Trials on Alzheimer's Disease
  • 国際学会
• [学会発表] Longitudinal cognitive and functional changes are influenced by educational history in the J-ADNI MCI individuals. (2017)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Iwata, MD, Takeshi Iwatsubo, Kazushi Suzuki, Ryoko Ihara, Hiroyuki Arai, Kenji Ishii, Michio Senda, Kengo Ito, Takeshi Ikeuchi, Ryozo Kuwano, Hiroshi Matsuda, for the Japanese ADNI
  • 学会等名: Clinical Trials on Alzheimer's Disease
  • 国際学会
• [学会発表] Japanese ADNI: Clinical, neuroimaging and biomarker profiles in comparison with ADNI (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Iwatsubo, Atsushi Iwata, Kazushi Suzuki, Ryoko Ihara, Hiroyuki Arai, Kenji Ishii, Michio Senda, Kengo Ito, Takeshi Ikeuchi, Ryozo Kuwano, Hiroshi Matsuda, for the Japanese ADNI and Chung-Kai Sun, Laurel Beckett, Paul Aisen, Michael Donohue, for the ADNI
  • 学会等名: Clinical Trials on Alzheimer's Disease
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical and psychometric characteristics of participants with preclinical Alzheimer’s disease in Japanese ADNI (2017)
  • 著者名/発表者名: Ryoko Ihara, Atsushi Iwata, Kazushi Suzuki, Takeshi Iwatsubo, Hiroyuki Arai, Kenji Ishii, Michio Senda, Kengo Ito, Takeshi Ikeuchi, Ryozo Kuwano, Hiroshi Matsuda, for the Japanese ADNI
  • 学会等名: Clinical Trials on Alzheimer's Disease
  • 国際学会
• [備考] 研究に関するお知らせ
  • URL: https://plaza.umin.ac.jp/~ueecd/images/kaiji_072717.pdf