肝臓―膵β細胞間神経ネットワークによる膵β細胞増殖制御分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17K09816
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 今井 淳太 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (80431500)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 膵β細胞 / インスリン / 迷走神経 / 糖尿病 / 肥満症

研究成果の概要

肥満モデルマウスにおいて、肝臓―膵β細胞間神経ネットワークを阻害した場合に膵β細胞内FoxM1経路の活性化が阻害され、膵β細胞増殖が抑制されること、高脂肪食を負荷した際の膵β細胞増殖は膵β細胞特異的FoxM1ノックアウトマウスにおいて抑制されることが明らかになった。さらに迷走神経由来神経ペプチドを組み合わせて単離膵島に同時に作用させることで膵β細胞FoxM1経路依存的に増殖が亢進することを発見した。これらの結果から、肥満の進展の際には、迷走神経から複数の神経因子が分泌され、神経因子の作用によって膵β細胞内FoxM1経路が活性化して代償性膵β細胞増殖を促進していることを世界で初めて明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は研究代表者が独自に明らかにした肝臓―膵β細胞間神経ネットワークに着想を得て、膵迷走神経による膵β細胞増殖制御の分子メカニズムを明らかにしたものである。現在のところ、膵β細胞を増量する治療法は存在せず、これは糖尿病根治療法開発が進まない大きな要因となっている。迷走神経由来因子による膵β細胞増殖機構を明らかにしたことで、世界で初めての膵β細胞増量薬の開発につながる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Regulation of compensatory β-cell proliferation by inter-organ networks from the liver to pancreatic β-cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Imai J
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 65 号: 7 ページ: 677-684
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ18-0241
  • NAID: 130007420731
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective insulin resistance with differential expressions of IRS-1 and IRS-2 in human NAFLD livers (2018)
  • 著者名/発表者名: Honma M, Sawada S, Ueno Y, Murakami K, Yamada T, Gao J, Kodama S, Izumi T, Takahashi K, Tsukita S, Uno K, Imai J, Kakazu E, Kondo Y, Mizuno K, Kawagishi N, Shimosegawa T, Katagiri H.
  • 雑誌名: Int J Obes (Lond). 巻: 42 号: 9 ページ: 1544
  • DOI: 10.1038/s41366-018-0062-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 肝臓ー膵β細胞間神経ネットワークによるβ細胞制御の分子機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 今井淳太
  • 雑誌名: Islet Equality 巻: 7 ページ: 16-19
• [雑誌論文] Olfactory receptors are expressed in pancreatic β-cells and promote glucose-stimulated insulin secretion (2018)
  • 著者名/発表者名: Munakata Y, Yamada T, Imai J, Takahashi K, Tsukita S, Shirai Y, Kodama S, Asai Y, Sugisawa T, Chiba Y, Kaneko K, Uno K, Sawada S, Hatakeyama H, Kanzaki M, Miyazaki JI, Oka Y, Katagiri H
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 1499-1499
  • DOI: 10.1038/s41598-018-19765-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum cystatin C level is associated with carotid arterial wall elasticity in subjects with type 2 diabetes mellitus: A potential marker of early-stage atherosclerosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Kaneko R, Sawada S, Tokita A, Honkura R, Tamura N, Kodama S, Izumi T, Takahashi K, Uno K, Imai J, Yamada T, Miyachi Y, Hasegawa H, Kanai H, Ishigaki Y, Katagiri H
  • 雑誌名: Diabetes Research and Clinical Practice 巻: 139 ページ: 43
  • DOI: 10.1016/j.diabres.2018.02.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 中枢―臓器連関による膵β細胞制御機構ー肝臓ー膵β細胞間神経ネットワークー (2018)
  • 著者名/発表者名: 今井淳太、片桐秀樹
  • 雑誌名: 最新医学 巻: 73 ページ: 30-36
• [雑誌論文] Neuronal signals regulate obesity induced β-cell proliferation by FoxM1 dependent mechanism (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto J, Imai J, Izumi T, Takahashi H, Kawana Y, Takahashi K, Kodama S, Kaneko K, Gao J, Uno K, Sawada S, Asano T, Kalinichenko VV, Susaki EA, Kanzaki M, Ueda HR, Ishigaki Y, Yamada T, Katagiri H
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 1930-1930
  • DOI: 10.1038/s41467-017-01869-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] インスリン抵抗性時に膵β細胞増殖を制御する肝臓由来シグナル (2017)
  • 著者名/発表者名: 今井淳太
  • 雑誌名: 肝胆膵 巻: 75 ページ: 905-910
• [雑誌論文] 糖尿病とピロリ菌感染 (2017)
  • 著者名/発表者名: 今井淳太、片桐秀樹
  • 雑誌名: Diabetes Frontier 巻: 28 ページ: 427-431
• [雑誌論文] Ｂ型インスリン抵抗症：インスリン受容体抗体による糖尿病 (2017)
  • 著者名/発表者名: 今井淳太
  • 雑誌名: 月刊糖尿病 巻: 9 ページ: 74-79
• [学会発表] Regulation of pancreatic beta-cells by vagal nerve signals (2018)
  • 著者名/発表者名: 今井淳太、山本淳平、井泉知仁、片桐秀樹
  • 学会等名: 第91回日本内分泌学会
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation of Compensatory Beta-cell Proliferation by Vagal Nerve Signals (2018)
  • 著者名/発表者名: Imai J
  • 学会等名: 2018 Asia Islet Biology&Incretin Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 東北大学大学院医学系研究科 糖尿病代謝内科学分野
  • URL: http://www.diabetes.med.tohoku.ac.jp/