テトラヒドロビオプテリンの褐色脂肪分化・増殖への関与因子の解明と移植医療への応用

• 研究課題/領域番号: 17K09826
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 藤田 義人 京都大学, 医学研究科, 助教 (50547809)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 褐色脂肪組織 / 一酸化窒素 / 先制医療 / 肥満症 / 糖尿病 / テトラヒドロビオプテリン / エネルギー代謝 / eNOS / 肥満 / 移植・再生医療

研究成果の概要

テトラヒドロビオプテリン（BH4）は、褐色脂肪組織（BAT）の分化制御因子として知られる一酸化窒素やノルアドレナリンの合成に必須の共因子である。本研究ではBH4のBATの分化に与える影響について検討した。BH4の産生能が低下したhph-1マウス及び対照マウスを用い、新生児期のBATを比較した所、hph-1マウスのBAT重量は小さく、熱産生が低下していた。hph-1由来前駆脂肪細胞では、BH4投与により分化能が回復した。さらに、妊娠hph-1マウスへのBH4を投与した検討では、BH4非補充群に比べ、新生児のBAT機能が改善し、成長後の高脂肪食下での耐糖能の悪化や体重増加が抑制された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

BH4は胎児期のBATの分化に関与し、母体への補充療法は、子の糖・エネルギー代謝に有益な持続的効果をもたらす可能性が示された。本研究の結果は、BH4が、BATの成熟・分化のピークを迎える妊娠後期から出生時におけるBATの分化を制御するだけでなく、成獣期の過栄養環境におけるエネルギー代謝の適応機構にも影響を及ぼすことを示している。胎児期の種々の子宮内の環境要因は将来の生活習慣病の発症と関連するとされるが、現在までに、有効な介入手法は見出されていない。BH4投与によるBATの制御は肥満症及び糖尿病の発症を予防する、先制医療の標的となる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Increased circulating adiponectin is an independent disease activity marker in patients with rheumatoid arthritis: A?cross-sectional study using the KURAMA database (2020)
  • 著者名/発表者名: Minamino Hiroto、Katsushima Masao、Yoshida Tamami、Hashimoto Motomu、Fujita Yoshihito、Shirakashi Mirei、Yamamoto Wataru、Murakami Kosaku、Murata Koichi、Nishitani Kohei、Tanaka Masao、Ito Hiromu、Inagaki Nobuya、Matsuda Shuichi
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 号: 3 ページ: 0229998-0229998
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0229998
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Update on the efficacy and safety of sodium?glucose cotransporter?2 inhibitors in Asians and non‐Asians (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujita Yoshihito、Inagaki Nobuya
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 10 号: 6 ページ: 1408-1410
  • DOI: 10.1111/jdi.13150
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Effect of White Rice and White Bread as Staple Foods on Gut Microbiota and Host Metabolism (2018)
  • 著者名/発表者名: Mano Fumika、Ikeda Kaori、Joo Erina、Fujita Yoshihito、Yamane Shunsuke、Harada Norio、Inagaki Nobuya
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 10 号: 9 ページ: 1323-1323
  • DOI: 10.3390/nu10091323
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tetrahydrobiopterin activates brown adipose tissue and regulates systemic energy metabolism (2017)
  • 著者名/発表者名: Oguri Yasuo、Fujita Yoshihito、Abudukadier Abulizi、Ohashi Akiko、Goto Tsuyoshi、Furuya Futoshi、Obara Akio、Fukushima Toru、Matsuo Naomi、Kim Minji、Hosokawa Masaya、Kawada Teruo、Hasegawa Hiroyuki、Inagaki Nobuya
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 2 号: 9 ページ: 91981-91981
  • DOI: 10.1172/jci.insight.91981
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Maternal supplementation of tetrahydrobiopterin regulates differentiation of fetal brown adipose tissue and it contributes to offspring metabolic health (2020)
  • 著者名/発表者名: Minamino H， Fujita Y， Oguri Y， Goto T， Akiko O， Furuya F， Isomura N， Takesue K, Li E, Kawarasaki S， Kawada T， Hasegawa H， Inagaki N.
  • 学会等名: ADA 80th Scientific Sesssions.
  • 国際学会
• [学会発表] テトラヒドロビオプテリンは胎児期の褐色脂肪組織の分化を制御し、出生後の糖及びエネルギー代謝に関与する. (2020)
  • 著者名/発表者名: 南野 寛人、藤田 義人、小栗 靖生、大橋 晶子、後藤 剛、川原崎聡子、古谷 太志、磯村 望、武居 晃平、李 瀛、河田 照雄、長谷川宏幸、稲垣 暢也
  • 学会等名: 第23回日本病態栄養学会年次学術集会
• [学会発表] テトラヒドロビオプテリンは胎児期より褐色脂肪組織の分化を制御し、出生後の糖・エネルギー代謝に関与する. (2020)
  • 著者名/発表者名: 南野 寛人、藤田 義人、小栗 靖生、大橋 晶子、後藤 剛、川原崎聡子、古谷 太志、磯村 望、武居 晃平、李 瀛、河田 照雄、長谷川宏幸、稲垣 暢也
  • 学会等名: 第34回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
• [学会発表] Tetrahydrobiopterin Is Required for Brown Adipose Tissue Development and Differentiation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Minamino H， Fujita Y， Oguri Y， Goto T， Akiko O， Furuya F， Isomura N， Kawarasaki S， Kawada T， Hasegawa H， Inagaki N.
  • 学会等名: The 11th Scientific Meeting of the Asian Association for the Study of Diabetes.
  • 国際学会
• [学会発表] Tetrahydrobiopterin Regulates Differentiation of Brown Adipose. (2019)
  • 著者名/発表者名: Minamino H, Fujita Y, Goto H, Ohashi A, Furuya F, Isomura N, Kawarasaki S, Kawada T, Hasegawa H, Inagaki N.
  • 学会等名: ADA 79th Scientific Sesssions.
  • 国際学会
• [学会発表] 褐色脂肪組織の分化・増殖に関与する因子の解明と肥満・糖尿病に対する移植医療への応用. (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤田 義人、南野 寛人、小栗 靖生、大橋 晶子、後藤 剛、古谷 太志、磯村 望、河田 照雄、長谷川宏幸、稲垣 暢也.
  • 学会等名: 第62回 日本糖尿病学会年次学術集会.
• [学会発表] フードミクスによるマクロ栄養素摂取に関するバイオマーカー開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤田 義人、櫻井 望、磯村 望、池田 香織、稲垣 暢也.
  • 学会等名: 第13回メタボロームシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] The Different Effects of Sodium Glucose Cotransporter 2 Inhibitor on Obese Diabeteic Mice Feda Normal or Low-Carbohydrate Diet. (2018)
  • 著者名/発表者名: Furuya F, Fujita Y, Matsuo N, Oguri Y, Minamino H, Ikeda K, Harashima S, Wang Y, Liu Y, Inagaki N
  • 学会等名: ADA 78rd scientific sessions
  • 国際学会
• [学会発表] Development of biomarkers of macronutrient intake by integrated analysis of metabolome data in both human samples and food compositions. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujita Y, Sakurai N, Ikeda K, Mano F, Furuya F, Shibata D, Ara T, Matsuo N, Oguri Y, Minamino H, Isomura N, Goto T, Matsumura Y, Kawada T, Inagaki N.
  • 学会等名: 12ｔｈ IDF-WPR CONGRESS & 10ｔｈ AASD Scientific Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] SGLT2阻害薬の肝臓における代謝動態への影響および効果 発現に寄与する因子の解明 . (2018)
  • 著者名/発表者名: 古谷 太志、藤田 義人、松尾奈緒美、小栗 靖生、南野 寛人、王 宇、劉 彦言、池田 香織、原島 伸一、稲垣 暢也.
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] メタボローム解析を用いたマクロ栄養素摂取量を反映する バイオマーカー開発のための基礎的検討. (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤田 義人、櫻井 望、池田 香織、古谷 太志、柴田 大輔、荒 武、真能芙美香、松尾奈緒美、小栗 靖生、南野 寛人、松村 康生、河田 照雄、稲垣 暢也.
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] SGLT2阻害薬投与及び低炭水化物食が与える糖尿病肥満モデル動物の肝臓の糖・脂質・エネルギー代謝への影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 古谷太志、藤田義人、松尾奈緒美、小栗靖生、池田香織、原島伸一、王 宇、劉 彦言、稲垣暢也
  • 学会等名: 第4回肝臓と糖尿病・代謝研究会
• [学会発表] テトラヒドロビオプテリンは褐色脂肪制御機構に関与し全身の糖・エネルギー代謝を調節する (2017)
  • 著者名/発表者名: 小栗靖生、藤田義人、Abulizi Abdukadier、大橋晶子、後藤剛、古谷太志、小原章央、福島徹、松尾奈緒、Kim Minji、細川雅也、河田照雄、長谷川宏幸、稲垣暢也
  • 学会等名: 第60回 日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] Tetrahydrobiopterin Activates Brown Adipose Tissue and Regulates Energy and Glucose Metabolism. (2017)
  • 著者名/発表者名: Y. Oguri, Y. Fujita, A. Abudukadier, A. Ohashi, T. Goto, F. Furuya, A. Obara, T. Fukushima, N. Matsuo, M. Kim, M. Hosokawa, T. Kawada, H. Hasegawa, N. Inagaki
  • 学会等名: American Diabetes Association 77th Scientific Sessions.
  • 国際学会
• [学会発表] テトラヒドロビオプテリンによる褐色脂肪組織の分化・誘導制御機構への関与の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小栗靖生、藤田義人、大橋晶子、後藤剛、古谷太志、松尾奈緒美、南野寛人、河田照雄、長谷川宏幸、稲垣暢也.
  • 学会等名: 第22回 日本肥満学会 アディポサイエンス・シンポジウム.