ｃＰＬＡ２α制御による糖尿病腎症の進展抑制効果の解明と新規腎症治療法開発

• 研究課題/領域番号: 17K09835
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 松村 剛 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (20398192)
• 研究分担者: 瀬ノ口 隆文 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (00530320) ; 石井 規夫 熊本大学, 病院, 特任助教 (10599111)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 糖尿病性腎症 / 炎症 / マクロファージ / cPLA2 / 糖尿病 / 生体分子 / 糖尿病腎症

研究成果の概要

糖尿病腎症の発症・進展阻止は、我が国の重要な課題である。糖尿病腎症の発症にはプロテインキナーゼCとその下流に位置する細胞内在型phospholipase A2 (cPLA2)の関与が示唆されているが、このcPLA2抑制の治療的効果や有用性は確立していない。我々は糖尿病化したcPLA2欠損マウスにおいて腎症進展阻止効果を見出した。この結果は、腎症に対するcPLA2阻害の有用性を示唆している。

研究成果の学術的意義や社会的意義

糖尿病性腎症は、慢性的な髙血糖により引き起こされる糖尿病特有の合併症であり、透析導入の原因として、我が国では1位を占める疾患である。しかし、現時点では血糖コントロール以外での腎症治療として有効な薬物はほとんどなく、早急な対策が必要な疾患である。我々はcPLA2欠損マウスを用いた検討で糖尿病性腎症の進展阻止を引き起こせる新たなターゲット分子としてcPLA2の可能性を見出した。本研究の成果から、毒性の少ないcPLA2阻害薬開発を行うことで、慢性腎不全に悩む多くの糖尿病患者の福音となる可能性が提示された。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of inflammation-mediated DPP-4 expression by linagliptin increases M2 macrophages in atherosclerotic lesions (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishida Shuhei、Matsumura Takeshi、Senokuchi Takafumi、Murakami-Nishida Saiko、Ishii Norio、Morita Yutaro、Yagi Yoshitaka、Motoshima Hiroyuki、Kondo Tatsuya、Araki Eiichi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 524 号: 1 ページ: 8-15
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.01.027
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hyperemesis gravidarum followed by refeeding syndrome causes electrolyte abnormalities induced rhabdomyolysis and diabetes insipidus (2019)
  • 著者名/発表者名: Kondo Tatsuya、Nakamura Miwa、Kawashima Junji、Matsumura Takeshi、Ohba Takashi、Yamaguchi Munekage、Katabuchi Hidetaka、Araki Eiichi
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 66 号: 3 ページ: 253-258
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ18-0496
  • NAID: 130007626248
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mineralocorticoid Receptor May Regulate Glucose Homeostasis through the Induction of Interleukin-6 and Glucagon-Like peptide-1 in Pancreatic Islets (2019)
  • 著者名/発表者名: Goto Rieko、Kondo Tatsuya、Ono Kaoru、Kitano Sayaka、Miyakawa Nobukazu、Watanabe Takuro、Sakaguchi Masaji、Sato Miki、Igata Motoyuki、Kawashima Junji、Motoshima Hiroyuki、Matsumura Takeshi、Shimoda Seiya、Araki Eiichi
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 8 号: 5 ページ: 674-674
  • DOI: 10.3390/jcm8050674
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pioglitazone suppresses macrophage proliferation in apolipoprotein-E deficient mice by activating PPARγ (2019)
  • 著者名/発表者名: Murakami-Nishida Saiko、Matsumura Takeshi、Senokuchi Takafumi、Ishii Norio、Kinoshita Hiroyuki、Yamada Sarie、Morita Yutaro、Nishida Shuhei、Motoshima Hiroyuki、Kondo Tatsuya、Komohara Yoshihiro、Araki Eiichi
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 286 ページ: 30-39
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2019.04.229
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differential predictive factors for cardiovascular events in patients with or without cancer history. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sueta D, Tabata N, Ikeda S, Saito Y, Ozaki K, Sakata K, Matsumura T, Yamamoto-Ibusuki M, Murakami Y, Jodai T, Fukushima S, Yoshida N, Kamba T, Araki E, Iwase H, Fujii K, Ihn H, Kobayashi Y, Minamino T, Yamagishi M, Maemura K, Baba H, Matsui K, Tsujita K.
  • 雑誌名: Medicine (Baltimore). 巻: 98 号: 44 ページ: e17602-e17602
  • DOI: 10.1097/md.0000000000017602
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of hepatic HSP72 on insulin signaling (2019)
  • 著者名/発表者名: Kitano Sayaka、Kondo Tatsuya、Matsuyama Rina、Ono Kaoru、Goto Rieko、Takaki Yuki、Hanatani Satoko、Sakaguchi Masaji、Igata Motoyuki、Kawashima Junji、Motoshima Hiroyuki、Matsumura Takeshi、Kai Hirofumi、Araki Eiichi
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism 巻: 316 号: 2 ページ: E305-E318
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00215.2018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of local macrophage growth ameliorates focal inflammation and suppresses atherosclerosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Senokuchi T, Matsumura T, Morita Y, Ishii N, Fukuda K, Murakami S, Nishida S, Kawasaki S, Motoshima H, Furukawa N, Komohara Y, Fujiwara Y, Koga T, Yamagata K, Takeya M, Araki E
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 994-1006
  • DOI: 10.1161/atvbaha.117.310320
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Impacts of the 2016 Kumamoto Earthquake on glycemic control in patients with diabetes (2018)
  • 著者名/発表者名: Kondo Tatsuya、Miyakawa Nobukazu、Motoshima Hiroyuki、Hanatani Satoko、Ishii Norio、Igata Motoyuki、Yoshinaga Kayo、Kukidome Daisuke、Senokuchi Takafumi、Kawashima Junji、Furukawa Noboru、Matsumura Takeshi、Araki Eiichi
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 10 号: 2 ページ: 521-530
  • DOI: 10.1111/jdi.12891
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The clinical course and pathophysiological investigation of adolescent gestational diabetes insipidus: a case report (2018)
  • 著者名/発表者名: Kondo Tatsuya、Nakamura Miwa、Kitano Sayaka、Kawashima Junji、Matsumura Takeshi、Ohba Takashi、Yamaguchi Munekage、Katabuchi Hidetaka、Araki Eiichi
  • 雑誌名: BMC Endocrine Disorders 巻: 18 号: 1 ページ: 4-4
  • DOI: 10.1186/s12902-018-0234-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Low glucose induces mitochondrial reactive oxygen species via fatty acid oxidation in bovine aortic endothelial cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kajihara N, Kukidome D, Sada K, Motoshima H, Furukawa N, Matsumura T, Nishikawa T, Araki E.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 750-761
  • DOI: 10.1111/jdi.12678
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] otential of Monocyte Count for the Assessment of Cardiovascular Disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsumura T, Yamamoto E, Tsujita K, Araki E
  • 雑誌名: Cardiovascular Pharmacology 巻: 6 号: 05 ページ: 217-217
  • DOI: 10.4172/2329-6607.1000217
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ペマフィブラートに適した病態: どのような患者が適しているのか (2017)
  • 著者名/発表者名: 松村剛, 荒木栄一
  • 雑誌名: Progress in Medicine 巻: 37(9) ページ: 1047-1050
  • 査読あり
• [雑誌論文] 成因と治療 3）マクロファージ (2017)
  • 著者名/発表者名: 松村剛, 荒木栄一
  • 雑誌名: 糖尿病 巻: 60(7) ページ: 481-484
  • 査読あり
• [雑誌論文] 2型糖尿病におけるHDL亜分画とインスリン抵抗性との関連 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松村 剛, 松嶋和美, 杉内博幸, 荒木栄一
  • 雑誌名: The Lipid 巻: 28(1) ページ: 92-97
  • 査読あり
• [学会発表] Effects of linagliptin on macrophages and on progression of atherosclerosis in high fat-fed apoE-deficient mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishida S, Matsumura T, Senokuchi T, Ishii N, Murakami-Nishida S, Yamada S, Morita Y, Wada T, Motoshima H, Kondo T, Araki E
  • 学会等名: The 11th Scientific Meeting of the Asian Association for the Study of Diabetes
  • 国際学会
• [学会発表] The Hepatic Role of Heat Shock Protein 72 in the Pathogenesis of Type 2 Diabetes (2019)
  • 著者名/発表者名: Kondo T, Kitano S, Miyakawa N, Watanabe T, Goto R, Ono K, Igata M, Kawashima J, Motoshima H, Matsumura T, Araki E
  • 学会等名: The 79th ADA Scientific Meetng
  • 国際学会
• [学会発表] Pioglitazone Suppresses Macrophage Proliferation in Apolipoprotein-e Deficient Mice by Activating PPARγ (2019)
  • 著者名/発表者名: Murakami-Nishida S, Matsumura T, Nishida S, Senokuchi T, Ishi N, Yamada S, Morita Y, Wada T, Motoshima H, Kondo T, Araki E
  • 学会等名: The 79th ADA Scientific Meetng
  • 国際学会
• [学会発表] Linagliptin induces M2 macrophage polarization and suppresses progression of atherosclerosis in high fat-fed apoE-deficient mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishida S, Matsumura T, Senokuchi T, Ishii N, Murakami-Nishida S, Yamada S, Morita Y, Wada T, Motoshima H, Kondo T, Araki E
  • 学会等名: The 79th ADA Scientific Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Pioglitazone suppresses macrophage proliferation in apolipoprotein-E deficient mice by activating PPARγ (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsumura T, Murakami-Nishida S, Nishida S, Senokuchi T, Ishii N, Morita Y, Wada T, Motoshima H, Kondo T, Arak E
  • 学会等名: 55th Annual Meetng of the European Association of the Study of Diabetes
  • 国際学会
• [学会発表] The organ cross talk in the regulation of glucose homeostasis through heat shock protein 72 expression (2019)
  • 著者名/発表者名: Kondo T, Kitano S, Miyakawa N, Watanabe T, Goto R, Igata M, Kawashima J, Motoshima H, Matsumura T, Araki E
  • 学会等名: 55th Annual Meetng of the European Association of the Study of Diabetes
  • 国際学会
• [学会発表] Inhibition of DPP-4 suppresses atherosclerotic lesion formation through the regulation of M2 macrophage polarization (2019)
  • 著者名/発表者名: Yagi Y, Matsumura T, Nishida S, Senokuchi T, Ishii N, Murakami-Nishida S, Morita Y, Wada T, Motoshima H, Kondo T, Araki E
  • 学会等名: IDF Congress 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Role of Tissue Macrophages Proliferation in Insulin Resistance in the Liver and Adipose tissue (2019)
  • 著者名/発表者名: Wada T, Senokuchi T, Yamada S, Morita Y, Furusho T, Motoshima H, Ishi N, Matsumura T, Araki E
  • 学会等名: IDF Congress 2019
  • 国際学会
• [学会発表] 糖尿病患者における肝細胞癌発生の実態調査 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松村剛，瀬ノ口隆文，建石良介，窪田直人，小池和彦，荒木栄一
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] ピオグリタゾンによるマクロファージ増殖抑制効果を介した糖尿病大血管合併症進展抑制効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松村剛，西田彩子，瀬ノ口隆文，石井規夫，山田沙梨恵，守田雄太郎，西田周平，和田敏明, 佐藤美希，本島寛之，近藤龍也，荒木栄一
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] Empagliflozin suppresses atherosclerotic lesion formation in apolipoprotein E deficient mice by inhibiting macrophage activation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Matsumura
  • 学会等名: 54th EASD Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 基礎研究から読み取る糖尿病大血管合併症発症機序とその臨床的意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松村 剛
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会 九州地方会
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病患者における肝細胞癌発生の実態調査 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松村 剛，瀬ノ口隆文，建石良介，小池和彦，荒木栄一
  • 学会等名: 第68回日本体質医学会総会
• [学会発表] 動脈硬化と体質 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松村 剛, 瀬ノ口隆文, 荒木栄一
  • 学会等名: 第67回日本体質医学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Empagliflozin, a sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor, suppresses the progression of atherosclerosis in diabetic apoE-deficient mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: 1.Matsumura T, Murakami S, Senokuchi T, Ishii N, Fukuda K, Nishida S, Araki E
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] 熊本地震後における治療中断に関する実態調査－治療中断の背景と糖尿病患者に与える影響－ (2017)
  • 著者名/発表者名: 松村 剛, 上田聖子, 藤本有紀, 深田和子, 吉富咲子, 坂口春花, 早田有希, 山田沙梨恵, 荒木栄一
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会総会
• [学会発表] 2型糖尿病患者における網膜症進展の予測因子に関する解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松村 剛, 本島寛之, 近藤龍也, 瀬ノ口隆文, 河島淳司, 久木留大介, 井形元維, 吉永佳代, 荒木栄一
  • 学会等名: 第55回日本糖尿病学会九州地方会
• [図書] 日本臨床75巻 増刊号4 動脈・静脈の疾患(上) 最新の診断・治療動向. (2017)
  • 著者名/発表者名: 松村 剛, 荒木栄一
  • 総ページ数: 554
  • 出版者: 日本臨牀社