成熟膵β細胞で特異的に発現が抑制されている遺伝子の解析

• 研究課題/領域番号: 17K09843
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 国際医療福祉大学
• 研究代表者: 西村 渉 国際医療福祉大学, 医学部, 教授 (00334433)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 膵β細胞 / 糖尿病 / インスリン / 発生・分化 / 脱分化 / 成熟分化 / 発現制御 / 転写因子 / 遺伝子 / 老化

研究成果の概要

世界の糖尿病罹患者は2021年で5億3700万人と推計されている。インスリンを分泌する膵β細胞の障害は、糖尿病の原因となる。本研究では、網羅的遺伝子発現解析結果に基づく解析から、成熟膵β細胞で発現抑制されている特定の遺伝子群やシグナル伝達系が、糖尿病において発現増強あるいは活性化することにより、特定のメカニズムを介して、膵β細胞障害を引き起こす可能性が明らかになった。また、これら障害膵β細胞における特定の遺伝子の発現増強は、数種類の転写因子による発現制御領域の活性化に起因する可能性を見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまで、膵β細胞特異的な機能の分子メカニズムについては、膵β細胞特異的に発現する分子の重要性が強調されてきた。そして病態メカニズムについては、それら分子の発現低下や消失が機能に与える影響を中心に、解析されてきた。これに対して本研究では、膵β細胞障害のメカニズムに、成熟膵β細胞で特異的に発現が抑制されている分子が重要である可能性を明らかにした。本研究により同定された新規遺伝子は、膵β細胞障害と糖尿病発症の分子メカニズムに重要であり、糖尿病の病態を反映する分子マーカーや新規治療開発の分子標的となり得る可能性が示唆されたことが、本研究成果の意義と考えられる。

研究成果

• [国際共同研究] モンゴル国立医科学大学(モンゴル)
• [雑誌論文] Role of the transcription factor MAFA in the maintenance of pancreatic β-cells. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishimura W, Iwasa H, Tumurkhuu M.
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci 巻: 23 号: 9 ページ: 4478-4478
  • DOI: 10.3390/ijms23094478
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A novel <i>BICD2</i> mutation of a patient with Spinal Muscular Atrophy Lower Extremity Predominant 2 (2021)
  • 著者名/発表者名: Tumurkhuu M, Batbuyan U, Yuzawa S, Munkhsaikhan Y, Batmunkh G, Nishimura W.
  • 雑誌名: Intractable & Rare Diseases Research 巻: 10 号: 2 ページ: 102-108
  • DOI: 10.5582/irdr.2021.01004
  • NAID: 130008047976
  • ISSN: 2186-361X, 2186-3644
  • 年月日: 2021-05-31
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effect of long-term confinement on metabolic and physiological parameters in mice. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishimura W, Takayanagi Y, Tumurkhuu M, Zhou R, Miki H, Noda Y.
  • 雑誌名: Physiology & Behavior 巻: 234 ページ: 113386-113386
  • DOI: 10.1016/j.physbeh.2021.113386
  • 査読あり
• [雑誌論文] Islet cell dedifferentiation is a pathologic mechanism of long-standing progression of type 2 diabetes. (2021)
  • 著者名/発表者名: Amo-Shiinoki K, Tanabe K, Hoshii Y, Matsui H, Harano R, Fukuda T, Takeuchi T, Bouchi R, Takagi T, Hatanaka M, Takeda K, Okuya S, Nishimura W, Kudo A, Tanaka S, Tanabe M, Akashi T, Yamada T, Ogawa Y, Ikeda E, Nagano H, Tanizawa Y.
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 6 号: 1 ページ: 143791-143791
  • DOI: 10.1172/jci.insight.143791
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characterization of taste receptor-related G-protein α-gustducin in pancreatic β-cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Udagawa H, Hiramoto M, Kawaguchi M, Uebanso T, Ohara-Imaizumi M, Nammo T, Nishimura W, Yasuda K.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: In press. 号: 4 ページ: 814-822
  • DOI: 10.1111/jdi.13214
  • NAID: 120006980550
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gene Repression during Maturation of Pancreatic Beta-Cells Mirrors Those Upregulated in Islets of Diabetic db/db Mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishimura W, Tumurkhuu M, Noda Y, Yasuda K.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 69 号: Supplement_1
  • DOI: 10.2337/db20-2059-p
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 膵β細胞の脱分化に関与しうる因子. (2020)
  • 著者名/発表者名: 西村 渉.
  • 雑誌名: 細胞. 巻: 52 ページ: 400-403
• [雑誌論文] 仕事人の楽屋裏. (2020)
  • 著者名/発表者名: 西村 渉.
  • 雑誌名: 緩和ケア. 巻: 30 ページ: 434-435
• [雑誌論文] 膵β細胞の脱分化: 糖尿病における新しい膵β細胞障害メカニズム. (2019)
  • 著者名/発表者名: 西村 渉, ムンフトヤ・トゥムルフー.
  • 雑誌名: Medical Science Digest. 巻: 45 ページ: 889-891
• [雑誌論文] Genome-wide profiling of histone H3K27 acetylation featured fatty acid signalling in pancreatic beta cells in diet-induced obesity in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nammo T, Udagawa H, Funahashi N, Kawaguchi M, Uebanso T, Hiramoto M, Nishimura W, Yasuda K.
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 61 号: 12 ページ: 2608-2620
  • DOI: 10.1007/s00125-018-4735-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oxysterol-binding protein-related protein (ORP) 6 localizes to the ER and ER-plasma membrane contact sites and is involved in the turnover of PI4P in cerebellar granule neurons. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mochizuki S, Miki H, Zhou R, Kido Y, Nishimura W, Kikuchi M, Noda Y.
  • 雑誌名: Exp Cell Res 巻: 370 号: 2 ページ: 601-612
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2018.07.025
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Optical clearing of the pancreas for visualization of mature β-cells and vessels in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishimura W, Sakaue-Sawano A, Takahashi S, Miyawaki A, Yasuda K, Noda Y.
  • 雑誌名: Islets 巻: 10 号: 3 ページ: 106-112
  • DOI: 10.1080/19382014.2018.1451282
  • 査読あり
• [雑誌論文] ヒト2型糖尿病における膵β細胞脱分化のエビデンス (2017)
  • 著者名/発表者名: 西村 渉
  • 雑誌名: Diabetes Frontier 巻: 28 ページ: 605-606
• [学会発表] 膵β細胞成熟化を制御する転写因子の探索. (2021)
  • 著者名/発表者名: 西村渉, Munkhtuya Tumurkhuu.
  • 学会等名: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会.
• [学会発表] 膵β細胞障害を誘導する分子の機能解析. (2021)
  • 著者名/発表者名: 西村渉, Munkhtuya Tumurkhuu, 嘉藤真士, 堀岡希衣, 矢島大介.
  • 学会等名: 第11回国際医療福祉大学学会学術大会.
• [学会発表] 内臓脂肪組織の脂肪細胞と中皮細胞における転写因子Gata5の機能解析. (2021)
  • 著者名/発表者名: 宇田川陽秀, 舟橋伸昭, 中野堅太, 柳田圭介, 岡村匡史, 添田光太郎, 南茂隆生, 平本正樹, 西村渉, 進藤英雄, 今泉美佳, 植木浩二郎, 安田和基.
  • 学会等名: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会.
• [学会発表] 成熟膵β細胞で高発現している遺伝子の解析. (2020)
  • 著者名/発表者名: 西村 渉, ムンフトヤ・トゥムルフー.
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会.
• [学会発表] 成熟膵β細胞で特異的に発現している遺伝子群の解析. (2020)
  • 著者名/発表者名: 西村 渉, ムンフトヤ・トゥムルフー, 安田和基, 野田泰子.
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会.
• [学会発表] 膵β細胞障害を誘導する分子の同定. (2020)
  • 著者名/発表者名: 西村 渉, ムンフトヤ・トゥムルフー.
  • 学会等名: 第9回国際医療福祉大学学会.
• [学会発表] Gata5はグルタチオン-S-トランスフェラーゼの発現を増強させ内臓脂肪の酸化ストレスを調節する. (2020)
  • 著者名/発表者名: 宇田川陽秀, 舟橋伸昭, 南茂隆生, 平本正樹, 西村 渉, 植木浩二郎, 安田和基.
  • 学会等名: 第34回日本糖尿病・肥満動物学会.
• [学会発表] Visualizing promoter activity of β-cell master genes in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishimura W, Sakaue-Sawano A, Takahashi S, Miyawaki A, Yasuda K, Noda Y.
  • 学会等名: The 11th Scientific Meeting of the Asian Association for the Studay of Diabetes.
  • 国際学会
• [学会発表] 内臓脂肪組織の酸化ストレス防御機構に対する転写因子Gata5の機能解析. (2019)
  • 著者名/発表者名: 宇田川陽秀, 舟橋伸昭, 南茂隆生, 平本正樹, 西村 渉, 関 洋介, 笠間和典, 安田和基.
  • 学会等名: 第62回糖尿病学会年次学術集会.
• [学会発表] Wolfram症候群をモデルとした細胞内ストレスによる膵β細胞可塑性制御の解明. (2019)
  • 著者名/発表者名: 椎木幾久子, 田部勝也, 西村 渉, 幡中雅行, 佐藤 彦, 駒津光久, 増谷 弘, 谷澤幸生.
  • 学会等名: 第62回糖尿病学会年次学術集会.
• [学会発表] 自然発症糖尿病モデルマウスにおいて環境因子が膵島エピゲノムに及ぼす影響の網羅的検討. (2019)
  • 著者名/発表者名: 南茂隆生, 宇田川陽秀, 舟橋伸昭, 川口美穂, 上番増喬, 平本正樹, 西村 渉, 安田和基.
  • 学会等名: 第62回糖尿病学会年次学術集会.
• [学会発表] Transcription factor Mafa is involved in plasticity of pancreatic beta-cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: 西村 渉, Tumurkhuu M.
  • 学会等名: 第62回糖尿病学会年次学術集会.
  • 招待講演
• [学会発表] Pancreatic β cell plasticity as a mechanism of β cell failure caused by Wfs1 deficiency. (2019)
  • 著者名/発表者名: 田部勝也, 椎木幾久子, 幡中雅行, 西村 渉, 増谷 弘, 谷澤幸生.
  • 学会等名: 第62回糖尿病学会年次学術集会.
  • 招待講演
• [学会発表] 膵細胞特異的に抑制されている遺伝子の解析から糖尿病発症のメカニズムに迫る. (2019)
  • 著者名/発表者名: 西村 渉.
  • 学会等名: 埼玉医科大学卒後教育委員会講演学術集会特別講演.
  • 招待講演
• [学会発表] Effect of confinement stress on mammalian behavior. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishimura W, Takayanagi Y, Tumurkhuu M, Zhou R, Miki H, Onaka T, Noda Y.
  • 学会等名: 第8回国際医療福祉大学学会.
• [学会発表] 転写因子MafA陽性膵島細胞における遺伝子発現の網羅的解析. (2019)
  • 著者名/発表者名: 西村 渉、Tumurkhuu M、村谷匡文、安田和基、野田泰子.
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会.
• [学会発表] Gata5はグルタチオン-S-トランスフェラーゼの発現を増強させ内臓脂肪の酸化ストレスを調節する. (2019)
  • 著者名/発表者名: 宇田川陽秀, 舟橋伸昭, 南茂隆生, 平本正樹, 西村 渉, 植木浩二郎, 安田和基.
  • 学会等名: 第40回日本肥満学会.
• [学会発表] β細胞の可塑性と糖尿病. (2019)
  • 著者名/発表者名: 西村 渉.
  • 学会等名: 一般社団法人臨床糖尿病支援ネットワーク第66回例会特別講演.
  • 招待講演
• [学会発表] Transcriptome analysis in diabetic pancreatic islets. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tumurkhuu M, Nishimura W.
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会.
• [学会発表] Gata5はグルタチオン-S-トランスフェラーゼの発現を増強させ内臓脂肪の酸化ストレスを調節する. (2019)
  • 著者名/発表者名: 宇田川陽秀, 舟橋伸昭, 南茂隆生, 平本正樹, 西村 渉, 植木浩二郎, 安田和基.
  • 学会等名: 第34回日本糖尿病・肥満動物学会.
• [学会発表] 網羅的遺伝子発現解析結果に基づく膵β細胞障害メカニズムの解明. (2019)
  • 著者名/発表者名: 西村 渉.
  • 学会等名: 岡山大学医歯学総合研究科大学院特別講義
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病における膵β細胞機能の回復と維持. (2018)
  • 著者名/発表者名: 西村 渉.
  • 学会等名: 平成30年度鶴翔会東京支部総会
  • 招待講演
• [学会発表] もうすぐ百周年の教室へ： 2年目の分子生物学教室の挑戦. (2018)
  • 著者名/発表者名: 西村 渉.
  • 学会等名: 第84回岡山大学第一外科教室開講記念会
  • 招待講演
• [学会発表] 成熟β細胞で抑制されている遺伝子の解析. (2018)
  • 著者名/発表者名: 西村 渉, 安田和基, 松本征仁, 岡崎康司, 野田泰子.
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] 閉鎖空間長期滞在モデルマウスの解析. (2018)
  • 著者名/発表者名: 西村 渉.
  • 学会等名: 宇宙生物科学会第32回大会
• [学会発表] 糖尿病の病態を反映するマーカー分子の探索. (2018)
  • 著者名/発表者名: 西村 渉, Tumurkhuu M.
  • 学会等名: 第8回国際医療福祉大学学会
• [学会発表] 膵β細胞の成熟・脱分化の分子メカニズムに関する研究. (2018)
  • 著者名/発表者名: 西村 渉.
  • 学会等名: Islet Biology ’18
  • 招待講演
• [学会発表] 成熟膵島で抑制されている遺伝子の解析. (2018)
  • 著者名/発表者名: 西村 渉, 安田和基, 松本征仁, 野田泰子.
  • 学会等名: 第61回糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] インスリン分泌抑制因子Necab1のGRを介した発現調節機構. (2018)
  • 著者名/発表者名: 宇田川陽秀, 舟橋伸昭, 西村 渉, 平本正樹, 南茂隆生, 安田和基.
  • 学会等名: 第61回糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] Wolfram症候群をモデルとした細胞内ストレスによる膵β細胞可塑性制御の解明. (2018)
  • 著者名/発表者名: 椎木幾久子, 田部勝也, 幡中雅行, 西村 渉, 佐藤吉彦, 駒津光久, 増谷 弘, 谷澤幸生.
  • 学会等名: 第61回糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 高脂肪食にて活性増加する遺伝子cis調節領域の網羅的検討から見出された結合因子Nuclear respiratory factor 1 (Nrf1)の機能的検討. (2018)
  • 著者名/発表者名: 南茂隆生, 宇田川陽秀, 舟橋伸昭, 川口美穂, 上番増喬, 平本正樹, 西村 渉, 安田和基.
  • 学会等名: 第61回糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] マウス成熟β細胞の可視化による構造・機能解析. (2018)
  • 著者名/発表者名: 西村 渉, 阪上-沢野朝子, 高橋 智, 宮脇敦史, 安田和基, 野田泰子.
  • 学会等名: 第123回日本解剖学会総会・全国学術集会.
• [学会発表] 内臓脂肪組織優位に発現する転写因子Gata5の機能解析. (2017)
  • 著者名/発表者名: 宇田川陽秀, 南茂隆生, 舟橋伸昭, 平本正樹, 西村 渉, 松本健治, 関 洋介, 笠間和典, 安田和基.
  • 学会等名: 第38回日本肥満学会.
• [学会発表] 糖尿病の分子標的治療への挑戦. (2017)
  • 著者名/発表者名: 西村 渉.
  • 学会等名: 第４回国際医療福祉大学医学研究合同セミナー.
  • 招待講演
• [学会発表] 臓器透明化技術を用いたマウス膵β細胞と血管のイメージング. (2017)
  • 著者名/発表者名: 西村 渉, 阪上-沢野朝子, 濱 裕, 高橋 智, 安田和基, 宮脇敦史, 野田泰子.
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会.
• [学会発表] 遺伝子cis調節領域の網羅的エピゲノム解析と膵島代償機序に関与する転写因子モチーフの検討. (2017)
  • 著者名/発表者名: 南茂隆生, 宇田川陽秀, 舟橋伸昭, 川口美穂, 上番増喬, 平本正樹, 西村 渉, 安田和基.
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会.
• [学会発表] ヒトの糖尿病においてβ細胞脱分化はβ細胞不全に関連する. (2017)
  • 著者名/発表者名: 椎木幾久子, 田部勝也, 幡中雅行, 近藤 学, 西村 渉, 木村徳広, 池田栄二, 水上浩哉, 佐藤吉彦, 駒津光久, 谷澤幸生.
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会.
• [学会発表] 高度肥満患者の内臓脂肪組織優位に発現する転写因子Gata5の機能解析. (2017)
  • 著者名/発表者名: 宇田川陽秀, 舟橋伸昭, 南茂隆生, 平本正樹, 西村 渉, 松本健治, 関 洋介, 笠間和典, 安田和基.
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会.
• [備考] 国際医療福祉大学 分子生物学
  • URL: https://www.iuhw.org
• [備考] 国際医療福祉大学医学部分子生物学ホームページ
  • URL: https://www.iuhw.org.
• [備考] 国際医療福祉大学医学部 分子生物学 webページ
  • URL: https://www.iuhw.org
• [備考] 国際医療福祉大学医学部 分子生物学 ホームページ
  • URL: https://www.iuhw.org