VAMP7を介した膵β細胞のミトコンドリア品質管理と糖尿病発症機序の解明

• 研究課題/領域番号: 17K09845
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 杏林大学
• 研究代表者: 青柳 共太 杏林大学, 医学部, 講師 (50453527)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: VAMP7 / オートファジー / ミトコンドリア / 膵β細胞 / インスリン分泌 / 糖尿病

研究成果の概要

膜融合を仲介するSNAREタンパク質であるVAMP7は膵β細胞においてオートファゴソーム形成に関与し、機能不全となったミトコンドリアの分解に関与することを以前報告していた。しかしながらVAMP7によるオートファゴソーム形成機構は不明であった。本研究において私はVAMP7がAtg9aの機能を助けることによりオートファゴソーム形成に関与することを明らかにした。また、糖尿病モデルマウスにおいてミトコンドリアを基質としたオートファジー（マイトファジー）が増強していることを見いだし、マイトファジーによるミトコンドリア品質管理が糖尿病発症に関与する可能性を明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

以前の研究により、VAMP7遺伝子欠失マウスの膵β細胞には機能不全となったミトコンドリアが蓄積しており、また同マウスを高脂肪食飼育すると耐糖能が悪化し、糖尿病状態となることが明らかになっていた。しかしながらVAMP7がオートファゴソーム形成に関与する分子機構は明らかではなかった。本研究によってオートファゴソーム形成におけるVAMP7の役割が明らかになったことは、VAMP7を標的として機能不全となったミトコンドリアの分解を促進することにより２型糖尿病の発症を抑制する新規治療法の開発につながるものと期待される。

研究成果

• [雑誌論文] ELKS/Voltage-dependent Ca2+ channel-β Subunit Module Regulates Polarized Ca2+ Influx in Pancreatic β-Cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohara-Imaizumi, M., Aoyagi, K., Yamauchi, H., Yoshida, M., Mori, M.X., Hida, Y., Tran, H.N., Ohkura, M., Abe, M., Akimoto, Y., Nakamichi, Y., Nishiwaki, C., Kawakami, H., Hara, K., Sakimura, K., Nagamatsu, S., Mori, Y., Nakai, J., Kakei, M., and Ohtsuka, T.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 26 号: 5 ページ: 1213-1226
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.12.106
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Role of the active zone protein, ELKS, in insulin secretion from pancreatic β-cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohara-Imaizumi Mica、Aoyagi Kyota、Ohtsuka Toshihisa
  • 雑誌名: Molecular Metabolism 巻: 27 ページ: 1213-1226
  • DOI: 10.1016/j.molmet.2019.06.017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] VAMP7 Regulates Autophagosome Formation by Supporting Atg9a Functions in Pancreatic β-Cells From Male Mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Aoyagi Kyota、Itakura Makoto、Fukutomi Toshiyuki、Nishiwaki Chiyono、Nakamichi Yoko、Torii Seiji、Makiyama Tomohiko、Harada Akihiro、Ohara-Imaizumi Mica
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 159 号: 11 ページ: 3674-3688
  • DOI: 10.1210/en.2018-00447
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In vivo regulation of glycogen synthase kinase 3β activity in neurons and brains. (2017)
  • 著者名/発表者名: Krishnankutty, A., Kimura, T., Saito, T., Aoyagi, K., Asada, A., Takahashi, S., Ando, K., Ohara-Imaizumi, M., Ishiguro, K., Hisanaga, S.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 8602-8602
  • DOI: 10.1038/s41598-017-09239-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] VAMP7 regulates autophagosome formation by supporting Atg9a function in pancreatic beta-cells (2019)
  • 著者名/発表者名: 青柳共太、板倉誠、牧山智彦、西脇知世乃、中道洋子、今泉美佳
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] VAMP7 regulates autophagosome formation by supporting Atg9a functions in pancreatic beta-cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: 青柳共太、板倉誠、福冨俊之、西脇知世乃、中道洋子、鳥居征司、牧山智彦、原田彰宏、今泉美佳
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] VAMP7 regulates autophagy to maintain mitochondrial homeostasis and to control insulin secretion in pancreatic β-cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Kyota Aoyagi
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 膵β細胞におけるVAMP7によるオートファゴソーム形成の制御機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 青柳共太、西脇知世乃、中道洋子、福冨俊之、鳥居征司、牧山智彦、櫻井裕之、板倉誠、今泉美佳
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会