マイクロRNAによる新たな肝臓の線維化機構の解明～新規NASH治療法の開発へ～

• 研究課題/領域番号: 17K09860
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 堀江 貴裕 京都大学, 医学研究科, 助教 (20565577)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 非アルコール性脂肪肝炎 / 非コードRNA / マイクロRNA / コレステロール / 脂肪酸 / NASH / SREBP / microRNA / 治療応用 / 内科 / 脂質 / トランスレーショナルリサーチ

研究成果の概要

非アルコール性脂肪肝炎は、我が国において生活の欧米化とともに患者数は増加している。肝硬変、肝がんの発症への進展がみられるが、その成因は明らかとなっておらず治療法も確立していない。本研究では、20塩基程度の蛋白に翻訳されない非コードRNAであるマイクロRNAの非アルコール性脂肪肝炎に果たす役割について研究を行った。その結果、マイクロRNAは非アルコール性脂肪肝炎の発症に重要な働きがあることが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

非アルコール性脂肪肝炎は脂肪肝の患者の1割程度に見られる、肝臓の炎症と線維化を主体とする肝炎である。この病態が進行すると肝硬変、肝がんなどへつながることが示されているが、その成因が明らかでなく根本治療法はない。近年、蛋白にならない遺伝子として非コードRNAに注目が集まっている。本研究から非コードRNAの一つであるマイクロRNAがその成因に大きな役割を果たしていることが明らかとなった。マイクロRNAの発現や機能を制御することが新たな治療法の開発につながると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] ABLE-MET Investigators. Effects of Metformin on Left Ventricular Size and Function in Hypertensive Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: Results of a Randomized, Controlled, Multicenter, Phase IV Trial. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ono K, Wada H, Satoh-Asahara N, Inoue H, Uehara K, Funada J, Ogo A, Horie T, Fujita M, Shimatsu A, Hasegawa K.
  • 雑誌名: Am J Cardiovasc Drugs. 巻: 20 号: 3 ページ: 283-293
  • DOI: 10.1007/s40256-019-00381-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] MiR-33a is a therapeutic target in SPG4-related hereditary spastic paraplegia human neurons (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakazeki F、Tsuge I、Horie T、Imamura K、Tsukita K、Hotta A、Baba O、Kuwabara Y、Nishino T、Nakao T、Nishiga M、Nishi H、Nakashima Y、Ide Y、Koyama S、Kimura M、Tsuji S、Naitoh M、Suzuki S、Izumi Y、Kawarai T、Kaji R、Kimura T、Inoue H、Ono K
  • 雑誌名: Clinical Science 巻: 133 号: 4 ページ: 583-595
  • DOI: 10.1042/cs20180980
  • NAID: 120006937614
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The identification of differential roles of microRNA-33a and -33b during atherosclerosis progression with genetically modified mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Koyama S, Horie T, Nishino T, Baba O, Sowa N, Miyasaka Y, Kuwabara Y, Nakao T, Nishiga M, Nishi H, Nakashima Y, Nakazeki F, Ide Y, Kimura M, Tsuji S, Rodriguez RR, Xu S, Yamasaki T, Otani C, Watanabe T, Nakamura T, Hasegawa K, Kimura T, Ono K.
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc. 巻: 8(13) 号: 13
  • DOI: 10.1161/jaha.119.012609
  • NAID: 120006818702
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cardioprotective Effects of VCP?Modulator KUS121 in Murine and Porcine Models of Myocardial Infarction (2019)
  • 著者名/発表者名: Ide Yuya, at al.
  • 雑誌名: JACC: Basic to Translational Science 巻: 4 号: 6 ページ: 701-714
  • DOI: 10.1016/j.jacbts.2019.06.001
  • NAID: 120006734885
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hepatokine α1-Microglobulin Signaling Exacerbates Inflammation and Disturbs Fibrotic Repair in Mouse Myocardial Infarction (2018)
  • 著者名/発表者名: Hakuno Daihiko、Kimura Masahiro、Ito Shinji、Satoh Junko、Nakashima Yasuhiro、Horie Takahiro、Kuwabara Yasuhide、Nishiga Masataka、Ide Yuya、Baba Osamu、Nishi Hitoo、Nakao Tetsushi、Nishino Tomohiro、Nakazeki Fumiko、Koyama Satoshi、Hanada Ritsuko、Randolph Ruiz R.、Endo Jin、Kimura Takeshi、Ono Koh
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 1-17
  • DOI: 10.1038/s41598-018-35194-w
  • NAID: 120006645320
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SREBF1/MicroRNA-33b Axis Exhibits Potent Effect on Unstable Atherosclerotic Plaque Formation In Vivo (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishino T、Horie T、Baba O、Sowa N、Hanada R、Kuwabara Y、Nakao T、Nishiga M、Nishi H、Nakashima Y、Nakazeki F、Ide Y、Koyama S、Kimura M、Nagata M、Yoshida K、Takagi Y、Nakamura T、Hasegawa K、Miyamoto S、Kimura T、Ono K.
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 巻: 38 号: 10 ページ: 2460-2473
  • DOI: 10.1161/atvbaha.118.311409
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circulating markers of collagen types I, III, and IV in patients with dilated cardiomyopathy: relationships with myocardial collagen expression (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagao Kazuya、Inada Tsukasa、Tamura Akinori、Kajitani Kenji、Shimamura Kiyotaka、Yukawa Hiroshi、Aida Kenji、Sowa Naoya、Nishiga Masataka、Horie Takahiro、Makita Toshinori、Ono Koh、Tanaka Masaru
  • 雑誌名: ESC Heart Failure 巻: 5 号: 6 ページ: 1044-1051
  • DOI: 10.1002/ehf2.12360
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of periostin ameliorates adipose tissue inflammation and fibrosis in vivo (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakazeki Fumiko、Nishiga Masataka、Horie Takahiro、Nishi Hitoo、Nakashima Yasuhiro、Baba Osamu、Kuwabara Yasuhide、Nishino Tomohiro、Nakao Tetsushi、Ide Yuya、Koyama Satoshi、Kimura Masahiro、Tsuji Shuhei、Sowa Naoya、Yoshida Shigeo、Conway Simon J.、Yanagita Motoko、Kimura Takeshi、Ono Koh
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 8553-8553
  • DOI: 10.1038/s41598-018-27009-9
  • NAID: 120006510274
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] MicroRNA-33 regulates the population of peripheral inflammatory Ly6Chigh monocytes through dual pathways. (2018)
  • 著者名/発表者名: Baba O, Horie T, Hakuno D, Nakashima Y, Nishi H, Kuwabara Y, Nakao T, Nishiga M, Nishino T, Ide Y, Nakazeki F, Koyama S, Kimura M, Hanada R, Kawahara M, Kimura T, and Ono K.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 巻: 38 号: 14 ページ: 1-17
  • DOI: 10.1128/mcb.00604-17
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long Non-Coding RNAs as Key Regulators of Cardiovascular Diseases (2018)
  • 著者名/発表者名: Ono K, Kuwabara Y, Horie T, Kimura T.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 82 号: 5 ページ: 1231-1236
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-18-0169
  • NAID: 130006725985
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prevention of neointimal formation using miRNA-126-containing nanoparticle-conjugated stents in a rabbit model. (2017)
  • 著者名/発表者名: Izuhara M, Kuwabara Y, Saito N, Yamamoto E, Hakuno D, Nakashima Y, Horie T, Baba O, Nishiga M, Nakao T, Nishino T, Nakazeki F, Ide Y, Kimura M, Kimura T, Ono K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12(3) 号: 3 ページ: e0172798-e0172798
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0172798
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dynamic changes of serum microRNA-122-5p through therapeutic courses indicates amelioration of acute liver injury accompanied by acute cardiac decompensation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Koyama, Takashi Kuragaichi, Yukihito Sato, Yasuhide Kuwabara, Shunsuke Usami, Takahiro Horie, Osamu Baba, Daihiko Hakuno, Yasuhiro Nakashima, Tomohiro Nishino, Masataka Nishiga, Tetsushi Nakao, Hidenori Arai, Takeshi Kimura, Koh Ono
  • 雑誌名: ESC Heart Failure 巻: 4 号: 2 ページ: 112-121
  • DOI: 10.1002/ehf2.12123
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic Ablation of MicroRNA-33 Attenuates Inflammation and Abdominal Aortic Aneurysm Formation via Several Anti-Inflammatory Pathways. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakao T, Horie T, Baba O, Nishiga M, Nishino T, Izuhara M, Kuwabara Y, Nishi H, Usami S, Nakazeki F, Ide Y, Koyama S, Kimura M, Sowa N, Ohno S, Aoki H, Hasegawa K, Sakamoto K, Minatoya K, Kimura T, Ono K.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 37 号: 11 ページ: 2161-2170
  • DOI: 10.1161/atvbaha.117.309768
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of a Patient-Derived Induced Pluripotent Stem Cell Model for the Investigation of <i>SCN5A</i>-D1275N-Related Cardiac Sodium Channelopathy (2017)
  • 著者名/発表者名: Hayano M, Makiyama T
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 81 号: 12 ページ: 1783-1791
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-17-0064
  • NAID: 130006219109
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MicroRNA-33 Controls Adaptive Fibrotic Response in the Remodeling Heart by Preserving Lipid Raft Cholesterol. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishiga M, Horie T, Kuwabara Y, Nagao K, Baba O, Nakao T, Nishino T, Hakuno D, Nakashima Y, Nishi H, Nakazeki F, Ide Y, Koyama S, Kimura M, Hanada R, Nakamura T, Inada T, Hasegawa K, Conway SJ, Kita T, Kimura T, Ono K.
  • 雑誌名: Circ Res. 巻: - 号: 5 ページ: 835-847
  • DOI: 10.1161/circresaha.116.309528
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] MiR-33a は、SPG4 遺伝性痙性対麻痺における新規治療標的である (2019)
  • 著者名/発表者名: 堀江貴裕、中関典子、津下到、今村恵子、木村剛、井上治久、尾野亘
  • 学会等名: 第56回日本臨床分子医学会学術集会
• [学会発表] MiR-33a/b are a novel therapeutical target for vascular disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Horie, Takeshi Kimura, Koh Ono
  • 学会等名: 第51回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] The identification of differential roles of microRNA-33a and -33b during atherosclerosis progression with genetically modified mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Horie, Satoshi Koyama, Takeshi Kimura, Koh Ono
  • 学会等名: 2019 XXIII ISHR WORLD CONGRESS
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of Differential Roles of Microrna-33a and -33b During Atherosclerosis Progression with Genetically Modified Mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Horie, Satoshi Koyama, Yui Miyasaka, Takeshi Kimura, Koh Ono
  • 学会等名: Basic Cardiovascular Sciences Scientific Sessions 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of Differential Roles of Microrna-33a and -33b During Atherosclerosis Progression with Genetically Modified Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Horie, Satoshi Koyama, Yui Miyasaka, Takeshi Kimura, Koh Ono
  • 学会等名: ESC Congress 2019
  • 国際学会
• [学会発表] SREBF1/MicroRNA-33b axis exhibits potent effect on unstable atherosclerotic plaque formation in vivo (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Horie、Tomohiro Nishino、Tetsushi Nakao、Fumiko Nakazeki、Yuya Ide、Satoshi Koyama、Masahiro Kimura、Koji Hasegawa、Takeshi Kimura、Koh Ono
  • 学会等名: Asian Pacific Society of Cardiology (APSC) Congress 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Loss of periostin ameliorates adipose tissue inflammation and fibrosis in vivo (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Horie, Fumiko Nakazeki, Masataka Nishiga, Takahiro Horie, Hitoo Nishi, Yasuhiro Nakashima, Osamu Baba, Yasuhide Kuwabara, Tomohiro Nishino, Tetsushi Nakao, Yuya Ide, Satoshi Koyama, Masahiro Kimura, Shuhei Tsuji, Naoya Sowa, Takeshi Kimura, and Koh Ono
  • 学会等名: 第50回日本動脈硬化学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Loss of periostin ameliorates adipose tissue inflammation and fibrosis in vivo (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Horie、Fumiko Nakazeki、Takeshi Kimura、Koh Ono
  • 学会等名: The 2nd JCS Council Forum on Basic CaridoVascular Research
• [学会発表] SREBF1/MicroRNA-33b axis exhibits potent effect on unstable atherosclerotic plaque formation in vivo (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Horie、Tomohito Nishino、Takeshi Kimura、Koh Ono
  • 学会等名: The 2nd JCS Council Forum on Basic CaridoVascular Research
• [学会発表] MicroRNA in Atherosclerosis (JCS-KSC Joint Symposium (Basic Research) (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Horie
  • 学会等名: The 61st Annual Scientific Meeting of The Korean Society of Cardiology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 動脈硬化性疾患に対する核酸医薬の可能性（シンポジウム 13 ： 脂質異常症治療薬の新展開） (2017)
  • 著者名/発表者名: 堀江貴裕、木村剛、尾野亘
  • 学会等名: 第65回日本心臓病学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Serum HDL Cholesterol decreases in microRNA-33b knock-in mice for an intron of sterol regulatory element-binding factor 1 (Srebf1). (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Horie
  • 学会等名: THE 43rd NAITO CONFERENCE Noncoding RNA :Biology, Chemistry, & Diseases
• [学会発表] MicroRNA-33b promotes atherosclerotic plaque formation in Apoe-/- mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishino T, Horie T, Kuwabara Y, Nakao T, Nishiga M, Ide Y, Nakazeki F, Koyama S, Kimura M, Kimura T, Ono K
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2017
  • 国際学会
• [備考]
  • URL: http://kyoto-u-cardio.jp/kisokenkyu/metabolic/
• [備考] 京都大学医学部附属病院 循環器内科 分子循環器グループ
  • URL: http://kyoto-u-cardio.jp/kisokenkyu/metabolic/
• [備考] 京都大学医学部附属病院 循環器内科 心血管疾患分子機構解明グループ
  • URL: http://kyoto-u-cardio.jp/kisokenkyu/metabolic/
• [産業財産権] NASHの予防及び/又は治療剤 (2021)
  • 発明者名: 尾野亘, 堀江貴裕, 西野共達, 宮川紗和, 小比賀聡, 笠原勇矢
  • 権利者名: 国立大学法人京都大学 国立大学法人大阪大学 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2021-097796
  • 出願年月日: 2021
  • 外国
• [産業財産権] microRNA（miR）-33aおよびmiR-33bを個別に制御できる合成核酸医薬の開発と大動脈瘤に対する効果 (2019)
  • 発明者名: 尾野 亘、堀江貴裕、西野共達、山崎智弘
  • 権利者名: 尾野 亘、堀江貴裕、西野共達、山崎智弘
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019
• [産業財産権] 心筋細胞の保護用の医薬組成物 (2019)
  • 発明者名: 垣塚彰、尾野 亘、堀江貴裕、井手裕也、斉藤成達、木村剛
  • 権利者名: 垣塚彰、尾野 亘、堀江貴裕、井手裕也、斉藤成達、木村剛
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019
• [産業財産権] miR-33b ノックインマウスによる非アルコール性脂肪肝炎モデル (2017)
  • 発明者名: 尾野 亘、堀江貴裕、西野共達
  • 権利者名: 尾野 亘、堀江貴裕、西野共達
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2017-059580
  • 出願年月日: 2017