マクロファージのmRNAスプライシングを標的とした生活習慣病治療戦略の構築

• 研究課題/領域番号: 17K09869
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 昭和大学
• 研究代表者: 宮崎 章 昭和大学, 医学部, 教授 (70253721)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 創傷治癒 / カルパスタチン / カルパイン / PDGF受容体 / 動脈硬化 / マクロファージ / カルパイン-6 / CWC22 / カルパイン－６ / mRNAスプライシング / ピノサイトーシス

研究成果の概要

カルパスタチンは、カルシウム依存性タンパク質分解酵素であるカルパインの内因性阻害物質である。カルパスタチンを血管内皮特異的に過剰発現したマウスでは、皮膚の創傷治癒が遅延し、ケラチノサイト層の菲薄化、細胞外マトリックスの減少、筋線維芽細胞の減少を認めた。また血小板由来増殖因子B(PDGF-B)やPDGF-β受容体の発現低下を認め、PDGF-BB塗布による創傷治癒促進効果は消失していた。以上より、血管内皮細胞のカルパインはPDGF-β受容体シグナリングを介して創傷治癒と組織の線維化を促進していることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

我々は、動脈硬化発症の分子機構を解明する過程で、細胞内カルシウム依存性タンパク質分解酵素であるカルパインが動脈硬化促進因子として作用していることを明らかにしてきた。さらにカルパインの病態生理学的意義を解明する過程で、皮膚の創傷治癒過程においてはカルパインが治癒促進因子として作用していることを本研究で明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Alleviation of murine osteoarthritis by deletion of the focal adhesion mechanosensitive adapter, Hic-5 (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyauchi Aya、Kim-Kaneyama Joo-ri、Lei Xiao-Feng、Chang Song Ho、Saito Taku、Haraguchi Shogo、Miyazaki Takuro、Miyazaki Akira
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 15770-15770
  • DOI: 10.1038/s41598-019-52301-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Light-at-night exposure affects brain development through pineal allopregnanolone-dependent mechanisms (2019)
  • 著者名/発表者名: Haraguchi S, Kamata M, Tokita T, Tashiro KI, Sato M, Nozaki M, Okamoto-Katsuyama M, Shimizu I, Han G, Chowdhury VS, Lei XF, Miyazaki T, Kim-Kaneyama JR, Nakamachi T, Matsuda K, Ohtaki H, Tokumoto T, Tachibana T, Miyazaki A, Tsutsui K.
  • 雑誌名: eLife 巻: 8
  • DOI: 10.7554/elife.45306
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Endothelial calpain systems orchestrate myofibroblast differentiation during wound healing. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki T, Haraguchi S, Kim-Kaneyama JR, Miyazaki A.
  • 雑誌名: FASEB Journal 巻: 33 号: 2 ページ: 2037-2046
  • DOI: 10.1096/fj.201800588rr
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of dysfunctional protein catabolism on macrophage cholesterol handling. (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki T, Miyazaki A.
  • 雑誌名: Curr Med Chem. 巻: 印刷中 号: 9 ページ: 1631-1643
  • DOI: 10.2174/0929867325666180326165234
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dysregulation of Calpain Proteolytic Systems Underlies Degenerative Vascular Disorders (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki T, Miyazaki A.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ 巻: 25 号: 1 ページ: 1-15
  • DOI: 10.5551/jat.RV17008
  • NAID: 130006301106
  • ISSN: 1340-3478, 1880-3873
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The impact of stromal Hic-5 on the tumorigenesis of colorectal cancer through lysyl oxidase induction and stromal remodeling. (2018)
  • 著者名/発表者名: Omoto T, Kim-Kaneyama JR, Lei XF, Orimo A, Ohnishi K, Yoshihara K, Miyauchi A, Li S, Gao L, Umemoto T, Tanaka J, Nakahara K, Takeya M, Ishida F, Kudo SE, Haraguchi S, Miyazaki T, Miyazaki A.
  • 雑誌名: Oncogene. 巻: 37 号: 9 ページ: 1205-1219
  • DOI: 10.1038/s41388-017-0033-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Expression of steroidogenic enzymes and metabolism of steroids in COS-7 cells known as non-steroidogenic cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nozaki M, Haraguchi S, Miyazaki T, Shigeta D, Kano N, Lei XF, Kim-Kaneyama JR, Minakata H, Miyazaki A, Tsutsui K.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 8 号: 1 ページ: 2167-2167
  • DOI: 10.1038/s41598-018-20226-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Emerging roles of calpain proteolytic systems in macrophage cholesterol handling. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki T and Miyazaki A
  • 雑誌名: Cellular and molecular life science 巻: 印刷中 号: 16 ページ: 3011-3021
  • DOI: 10.1007/s00018-017-2528-7
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Defective protein catabolism in atherosclerotic vascular inflammation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki T, Miyazaki A.
  • 雑誌名: Front Cardiovasc Med. 巻: 4 ページ: 79-79
  • DOI: 10.3389/fcvm.2017.00079
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] リンパ管内皮細胞を起点とした動脈硬化症の発症機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 宮崎 拓郎, 原口 省吾, 森戸 大介, 金山 朱里, 宮崎 章
  • 学会等名: 第51回日本動脈硬化学会学術集会
• [学会発表] 脂質異常症に起因するリンパ管内皮細胞のタンパク質恒常性低下は動脈硬化症を増悪化する (2019)
  • 著者名/発表者名: 宮崎拓郎, 原口省吾, 金山朱里, 宮崎章
  • 学会等名: 第61回日本脂質生化学会大会
• [学会発表] 血管内皮カルパインが耐糖能異常におよぼす影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 赤須里沙子, 宮崎拓郎, 冨塚祐希, 宮崎章
  • 学会等名: 第27回日本血管生物医学会学術集会
• [学会発表] 血管内皮カルパインが肥満誘発性耐糖能異常におよぼす影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 冨塚祐希, 宮崎拓郎, 赤須里沙子, 宮崎章
  • 学会等名: 2019年度日本生化学会関東支部例会
• [学会発表] カルパインプロテアーゼファミリーによる血管系疾患の制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮崎拓郎，宮崎 章
  • 学会等名: 第50回日本動脈硬化学会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 動脈硬化病変マクロファージに潜むタンパク質分解機構の制御不全 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮崎拓郎，宮崎 章
  • 学会等名: 第50回日本動脈硬化学会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Endothelial calpain system orchestrate myofibroblast differentiation during wound heeling. (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki T, Haraguchi S, Kim-Kaneyama JR, Miyazaki A.
  • 学会等名: 20th International Vascular Biology Meeting
• [学会発表] 動脈硬化病変マクロファージの飲作用を介したLDLコレステロール取込み機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 宮崎 拓郎、雷 小峰、金山 朱里、宮崎 章
  • 学会等名: 第59回日本脂質生化学会
• [学会発表] カルパインファミリーは動脈硬化病変を制御する (2017)
  • 著者名/発表者名: 宮崎 拓郎、礪波一夫、秦勝志、相内敏弘、大西紘二、雷小峰、金山朱里、竹屋元裕、板部洋之、反町 洋之、栗原裕基、宮崎章
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] 光環境は松果体アロプレグナノロンを介して脳の発達へ影響を及ぼす (2017)
  • 著者名/発表者名: 原口省吾、橘哲也、徳元俊伸、松田恒平、宮崎章、筒井和義
  • 学会等名: 第42回日本比較内分泌学会大会
• [学会発表] 加齢に伴う皮膚のステロイド濃度と局在の変化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 原口省吾、杉浦悠毅、末松誠、宮崎章
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] Hydrogen peroxide-inducible clone 5 deficiency enhanced the pathogenesis of thoracic aortic aneurysm in Marfan syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: 雷小峰、金山朱里、宮崎拓郎、原口省吾、宮崎章
  • 学会等名: 第25回日本血管生物医学会学術集会