癌抑制遺伝子MEN1の非腫瘍組織（骨格筋）における新規機能の解明

• 研究課題/領域番号: 17K09873
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内分泌学
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 小澤 厚志 群馬大学, 大学院保健学研究科, 教授 (10573496)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 遺伝子 / 遺伝性腫瘍 / 癌 / 骨格筋 / 腫瘍 / マウス / 糖代謝 / 多発性内分泌腫瘍症 / 耐糖能 / 内分泌 / 内分泌学 / 内分泌腫瘍 / 細胞・組織 / マイクロアレイ

研究成果の概要

多発性内分泌腫瘍症１型（MEN１型）の原因遺伝子MEN1は癌抑制遺伝子と考えられているが、非内分泌組織におけるMEN1の翻訳産物meninの機能は十分に解明されていない。今回、骨格筋におけるmeninの機能を解析した。Men1ヘテロ欠損マウスの骨格筋を用いたcDNAマイクロアレイ解析では、野生型に比べ糖代謝関連遺伝子群の変動が大きかった。またC2C12筋芽細胞株が骨格筋に分化する過程でmenin発現量が変動することを確認した。インスリン投与後にマウス骨格筋を単離し、抽出した蛋白を用いてのウェスタン解析では、meninの欠失が糖代謝関連の複数の蛋白の発現量に影響を与えていることが判明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

MEN1遺伝子および翻訳産物meninの機能として、これまで膵臓のインスリン分泌能獲得や肝臓での糖新生における役割についていくつかの報告があるが、今回の研究成果によって、骨格筋におけるmenin発現のhaploinsufficiencyが筋肉での糖代謝機構に直接的な影響を与えていることが初めて明らかとなった。内分泌腺腫瘍化における癌抑制蛋白としての機能以外に、膵内分泌細胞、肝臓、骨格筋という糖代謝ネットワークにおいてmeninが重要な役割を演じていることが判明し、今後研究を発展させることでmeninが糖尿病の病態を考察する上での新しい観点や、創薬のターゲットとなる可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Transcriptional Regulation of the Angptl8 Gene by Hepatocyte Nuclear Factor-1 in the Murine Liver. (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Ozawa A,Masuda S, Yoshino S, Ishida E, Kondo U, Horiguchi K,Isii S, Tomaru T Shibusawa N, Saito T, Yamada E, Nakajima Y, Matsumoto S, Katano-Toki A, Okada S, Satoh T, Yamada M.
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 10 号: 1 ページ: 9999-9999
  • DOI: 10.1038/s41598-020-66570-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 多発性内分泌腫瘍の病態生理と臨床像 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小澤厚志
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 78巻増刊4 ページ: 841-847
• [雑誌論文] 間脳下垂体機能障害の診断と治療:疑わないと始まらない (2020)
  • 著者名/発表者名: 小澤厚志
  • 雑誌名: 内科 巻: 126巻3号 ページ: 591-596
• [雑誌論文] Dapagliflozin Inhibits Cell Adhesion to Collagen I and IV and Increases Ectodomain Proteolytic Cleavage of DDR1 by Increasing ADAM10 Activity (2020)
  • 著者名/発表者名: Okada J, Yamada E, Saito T, Yokoo H, Osaki A, Shimoda Y, Ozawa A, Nakajima Y, Pessin JE, Okada S, Yamada M.
  • 雑誌名: Molecules 巻: 25 号: 3 ページ: 9999-9999
  • DOI: 10.3390/molecules25030495
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Regulation of the KCNJ5 Gene by SF-1 in the Adrenal Cortex: Complete Genomic Organization and Promoter Function (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishikido A, Okamura T, Nakajima Y, Ishida E, Miyamoto T, Toki AK, Matsumoto S, Yoshino S, Horiguchi K, Saito T, Yamada E, Ozawa A, Shimoda Y, Oyama T, Yamada M.
  • 雑誌名: Mol Cell Endocrinol 巻: 501 ページ: 110657-110657
  • DOI: 10.1016/j.mce.2019.110657
  • 査読あり
• [雑誌論文] Central Hypothyroidism Related to Pituitary Adenomas: Low Incidence of Central Hypothyroidism in Patients With Acromegaly (2019)
  • 著者名/発表者名: Takamizawa T, Horiguchi K, Nakajima Y, Okamura T, Ishida E, Matsumoto S, Yoshino S, Yamada E, Saitoh T, Ozawa A, Tosaka M, Yamada S, Yamada M.
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 巻: 104 号: 10 ページ: 4879-4888
  • DOI: 10.1210/jc.2019-00466
  • 査読あり
• [学会発表] 内分泌内科医から見たMEN1に伴うｐNETの診療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 小澤厚志
  • 学会等名: 第94回日本内分泌学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] MEN研究の最新の知見（シンポジウム） (2019)
  • 著者名/発表者名: 小澤厚志、山田正信
  • 学会等名: 第２５回日本家族性腫瘍学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] MEN研究の最新の知見 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小澤厚志、山田正信
  • 学会等名: 第２５回日本家族性腫瘍学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 膵神経内分泌腫瘍症モデルマウスの解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小澤厚志、渡邉琢也、近藤友里、岡村孝志、石田恵美、堀口和彦、松本俊一、吉野聡、中島康代、佐藤哲郎、山田正信
  • 学会等名: 第４５回日本神経内分泌学会学術集会
• [学会発表] 膵内分泌腫瘍を発症するモデルマウスの解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小澤厚志、渡邉琢也、近藤友里、錦戸彩加、岡村孝志、石田恵美、堀口和彦、吉野聡、中島康代、石井角保、渋沢信行、佐藤哲郎、山田正信
  • 学会等名: 第６１回日本糖尿病学会年次学術総会
• [学会発表] 膵神経内分泌腫瘍症の２つのモデルマウスの解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小澤厚志、渡邉琢也、近藤友里、岡村孝志、石田恵美、堀口和彦、吉野聡、中島康代、石井角保、渋沢信行、佐藤哲郎、山田正信
  • 学会等名: 第９１回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 膵神経内分泌腫瘍症の２つのモデルマウスの解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小澤厚志、渡邉琢也、近藤友里、岡村孝志、石田恵美、堀口和彦、吉野聡、中島康代、石井角保、渋沢信行、佐藤哲郎、山田正信
  • 学会等名: 日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 膵内分泌腫瘍を発症するモデルマウスの解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小澤厚志、渡邉琢也、近藤友里、錦戸彩加、岡村孝志、石田恵美、堀口和彦、吉野聡、中島康代、石井角保、渋沢信行、佐藤哲郎、山田正信
  • 学会等名: 日本糖尿病学会年次学術総会
• [学会発表] 癌抑制蛋白meninの膵ラ氏島細胞における機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小澤厚志、渡邉琢也、堀口和彦、松本俊一、吉野聡、中島康代、登丸琢也、石井角保、渋沢信行、岡田秀一、佐藤哲郎、山田正信
  • 学会等名: 日本内分泌学会学術総会