CNP/NPR-Bシグナルによる骨伸長促進作用のメカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 17K09881
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内分泌学
• 研究機関: 独立行政法人国立病院機構(京都医療センター臨床研究センター) (2019); 京都大学 (2017-2018)
• 研究代表者: 八十田 明宏 独立行政法人国立病院機構(京都医療センター臨床研究センター), その他部局等, 臨床研究センター長 (50378642)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 骨伸長 / CNP / 器官培養 / 成長板 / シグネチャー / イメージング / 二光子顕微鏡 / 細胞内シグナル / マイクロアレイ / シグナル解析 / 細胞・組織 / 生理活性

研究成果の概要

C型ナトリウム利尿ペプチド（CNP）は成長板における成長因子として強力に骨伸長を促進する。本研究はマウス胎仔長管骨器官培養系を用いて、イメージング技術によりその形態学的な動態を解析し、一方ではシグナル伝達物質の解析をおこなって、CNPの成長板における作用の分子カスケードを解明することを目的とした。発現遺伝子のアレイ解析により、CNPとERK阻害剤により変化した遺伝子群は相関し、両者は二光子顕微鏡によるCGA-EGFPマウス胎仔尺骨の器官培養のイメージング解析にて同等の成長板伸長促進作用を認めた。以上より、CNPの成長板におけるシグナル伝達系としてERKシグナルが重要であることが示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

CNP/NPR-Bシグナルの骨伸長促進作用は強力であり、現在、軟骨無形成症をはじめとする骨伸長障害に対する展開研究や臨床応用が進められている。本研究ではCNP/NPR-Bシグナルの分子カスケードについて、最近注目されているシグネチャー解析による解明を試み、さらに二光子蛍光顕微鏡を用いて哺乳類成長板ではじめての4Dイメージング解析をおこなってその成果をフィードバックし、ERKシグナルがCNPの成長板軟骨の伸長促進に重要であることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Foramen magnum stenosis and midface hypoplasia in C-type natriuretic peptide-deficient rats and restoration by the administration of human C-type natriuretic peptide with 53 amino acids (2019)
  • 著者名/発表者名: Yotsumoto Takafumi、Morozumi Naomi、Furuya Mayumi、Fujii Toshihito、Hirota Keisho、Ueda Yohei、Nakao Kazumasa、Yamanaka Shigeki、Yoshikiyo Kazunori、Yoshida Sayaka、Nishimura Tomonari、Abe Yasuyuki、Jindo Toshimasa、Ogasawara Hiroyuki、Yasoda Akihiro
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 14 号: 5 ページ: e0216340-e0216340
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0216340
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] オステオクリンとC型ナトリウム利尿ペプチド (2019)
  • 著者名/発表者名: 八十田 明宏、金井 有吾
  • 雑誌名: 腎と骨代謝 巻: 32 ページ: 158-163
  • 国際共著
• [雑誌論文] Live imaging analysis of the growth plate in a murine long bone explanted culture system (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirota Keisho、Yasoda Akihiro、Kanai Yugo、Ueda Yohei、Yamauchi Ichiro、Yamashita Takafumi、Sakane Yoriko、Fujii Toshihito、Inagaki Nobuya
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1038/s41598-018-28742-x
  • NAID: 120006502590
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Exogenous C-type natriuretic peptide restores normal growth and prevents early growth plate closure in its deficient rats (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirota Keisho、Furuya Mayumi、… Yasoda Akihiro、Inagaki Nobuya
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 13 号: 9 ページ: e0204172-e0204172
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0204172
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rats deficient C-type natriuretic peptide suffer from impaired skeletal growth without early death. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujii T, Hirota K, Yasoda A, Takizawa A, Morozumi N, Nakamura R, Yotsumoto T, Kondo E, Yamashita Y, Sakane Y, Kanai Y, Ueda Y, Yamauchi I, Yamanaka S, Nakao K, Kuwahara K, Jindo T, Furuya M, Mashimo T, Inagaki N, Serikawa T, Nakao K.
  • 雑誌名: PROS ONE 巻: 13 号: 3 ページ: e0194812-e0194812
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0194812
  • NAID: 120006466606
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circulating osteocrin stimulates bone growth by limiting C-type natriuretic peptide clearance. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kanai Y, Yasoda A, Mori KP, Watanabe-Takano H, Nagai-Okatani C, Yamashita Y, Hirota K, Ueda Y, Yamauchi I, Kondo E, Yamanaka S, Sakane Y, Nakao K, Fujii T, Yokoi H, Minamino N, Mukoyama M, Mochizuki N, Inagaki N.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 127 号: 11 ページ: 4136-4147
  • DOI: 10.1172/jci94912
  • 査読あり / オープンアクセス