CML患者において治療中止に有利なNK免疫に関するバイオマーカーの探索

• 研究課題/領域番号: 17K09908
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 佐賀大学
• 研究代表者: 木村 晋也 佐賀大学, 医学部, 教授 (80359794)
• 研究分担者: 安藤 寿彦 佐賀大学, 医学部, 准教授 (30363097) ; 久保田 寧 佐賀大学, 医学部, 講師 (60570413)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 慢性骨髄性白血病 / チロシンキナーゼ阻害剤 / 免疫 / NK 免疫 / NK 細胞 / バイオマーカー

研究成果の概要

NK 細胞において KIR3DL1*005 などの遺伝子多型を有する慢性骨髄性白血病 (CML) 患者では、チロシンキナーゼ阻害剤 (TKIs) への反応が有意に良好であることを報告した (Cancer Immunol Res 2018)。
そして我々の行った 2次使用の第2世代TKIダサチニブ中止試験 (Lancet Haematol 2015) と 1次使用のダサチニブ中止試験 (Lancet Haematol 2020) における結果の相違点から、TKI 中止後に分子遺伝学的寛解を維持するためにはNK細胞ではなく、主に T 細胞免疫が働いていることを明らかにした(投稿中)。

研究成果の学術的意義や社会的意義

TKIs によってCMLの予後は格段に改善し、ほぼ健常人と同等の生命予後となった。しかし長期的な TKIs 服用による有害事象や高額な費用が問題となってきた。我々は、1次使用でも2次使用でも半数近い患者がダサチニブが中止できること、そして免疫細胞は効果発現と中止後の維持では、NK細胞とT細胞などの免疫細胞が役割分担しながら働いていることを明らかにした。
これらの結果は、CML患者の予後をさらに改善するでなく、個人の経済的負担そして国全体の医療費の削減にも貢献できる成果である。

研究成果

• [国際共同研究] University of Toronto(カナダ)
• [国際共同研究] Sungkyunkwan University/Samsung Medical Center/Chonnam National University(韓国)
• [雑誌論文] Phosphorylated ERK1/2 in CD4 T cells is associated with acute GVHD in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (2020)
  • 著者名/発表者名: Itamura H, Shindo T, Yoshida S, Ishikawa T, Kimura S
  • 雑誌名: Blood Avvances 巻: 4 号: 4 ページ: 667-671
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2019000343
  • NAID: 120006878504
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Treatment-free remission after first-line dasatinib discontinuation in patients with chronic myeloid leukaemia (first-line DADI trial): a single-arm, multicentre, phase 2 trial (2020)
  • 著者名/発表者名: Kimura Shinya、Imagawa Jun、Murai Kazunori、Hino Masayuki、Kitawaki Toshio、Okada Masaya、Tanaka Hideo、Shindo Motohiro、Kumagai Takashi、Ikezoe Takayuki、Uoshima Nobuhiko、Sato Tsutomu、Watanabe Reiko、Kowata Shugo、Hayakawa Masaya、Hosoki Takaaki、Ikeda Kazuhiko、et al.
  • 雑誌名: The Lancet Haematology 巻: 7 号: 3 ページ: 218-225
  • DOI: 10.1016/s2352-3026(19)30235-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Naked antisense double-stranded DNA oligonucleotide efficiently suppresses BCR-ABL positive leukemic cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hoshiko T, Kubota Y, Akisawa T, Watanabe T, Tanigawara K, Yano J, Kimura S.
  • 雑誌名: Invest New Drugs 巻: － 号: 4 ページ: 1012-1019
  • DOI: 10.1007/s10637-019-00862-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A new highly sensitive real-time quantitative-PCR method for detection of BCR-ABL1 to monitor minimal residual disease in chronic myeloid leukemia after discontinuation of imatinib (2019)
  • 著者名/発表者名: 26.Kitamura H, Tabe Y, Ai T, Tsuchiya K, Yuri M, Misawa S, Horii T, Kawaguchi A, Ohsaka A, Kimura S
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 14 号: 3 ページ: e0207170-e0207170
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0207170
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] C/EBPβ is a critical mediator of IFNα-induced exhaustion of chronic myeloid leukemia stem cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yokota A, Hirai H, Sato R, Adachi H, Sato F, Hayashi Y, Sato A, Kamino N, Miura Y, Nakano M, Tenen DG, Kimura S, Tashiro K, Maekawa T
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 3 号: 3 ページ: 476-488
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2018020503
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] HMGCLL1 is a predictive biomarker for deep molecular response to imatinib therapy in chronic myeloid leukemia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Park J.-H., Woo Y.-M., Youm E., Hamad N., Won H.-H., Naka K., Park E.-J., Park J.-H., Kim H.J., Kim S.-H., Kim H., Ahn J.-S., Sohn S.-K., Moon J.-H., Jung C.-W., Park S., Lipton J., Kimura S., Jong-Won Kim J.-W., Kim D.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: epub ahead of print 号: 6 ページ: 1439-1450
  • DOI: 10.1038/s41375-018-0321-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Allelic polymorphisms of KIRs and HLAs predict favorable responses to tyrosine kinase inhibitors in CML. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ureshino H, Shindo T, Kojma H, Kusunoki Y, Miyazaki Y, Tanaka H, Saji H, Kawaguchi A, Kimura S
  • 雑誌名: Cancer Immunology Research 巻: 6 ページ: 745-754
  • 査読あり
• [雑誌論文] Feasibility of the Imatinib Stop Study in the Japanese Clinical Setting: Delightedly Overcome CML Expert Stop TKI Trial (DOMEST Trial). (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa S, Ueda Y, Usuki K, Kobayashi K, Kondo E, Doki N, Nakao T, Kanda Y, Kosugi N, Kosug H, Kumagai T, Harada H, Shikami M, Maeda Y, Sakura T, Inokuchi K, Saito A, Nawa Y, Ogasawara M, Nishida J, Kondo T, Yoshida C, Kuroda H, Tabe Y, Maeda Y, Imajo K, Kojima K, Morita S, Komukai S, Kawaguchi A, Sakamoto J, Kimura S
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 24 号: 4 ページ: 445-453
  • DOI: 10.1007/s10147-018-1368-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Final 3-year Results of the Dasatinib Discontinuation Trial in Patients With Chronic Myeloid Leukemia Who Received Dasatinib as a Second-line Treatment (2018)
  • 著者名/発表者名: Okada M, Imagawa J, et al.
  • 雑誌名: Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 巻: 18 号: 5 ページ: 353-360
  • DOI: 10.1016/j.clml.2018.03.004
  • NAID: 120006463738
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anxiety and depression associated with tyrosine kinase inhibitor discontinuation in patients with chronic myeloid leukemia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sogawa R, Kimura S, Yakabe R, Mizokami Y, Tasaki M, Sueoka-Aragane N, Narisawa Y, Kimura S
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 23 号: 5 ページ: 974-979
  • DOI: 10.1007/s10147-018-1275-6
  • 査読あり
• [学会発表] Achievements and limitations of tyrosine kinase inhibitors, and development of demethylating agents (2019)
  • 著者名/発表者名: Shinya Kimura
  • 学会等名: The 16th Nikko International Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ニロチニブのデータを用いた慢性骨髄性白血病治療における長期無治療寛解による財政影響分析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 木村晋也
  • 学会等名: 日本血液学会総会
• [学会発表] Imatinib STop Study Feasible to Japanese Clinical Setting (2018)
  • 著者名/発表者名: Usuki K, Ueda T, Kimura S et al.
  • 学会等名: European Hematology Association
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Targeting BCR-ABL by DNA/RNA heteroduplex oligonucleotide (2018)
  • 著者名/発表者名: Kimura S, Hosiko T, Yano J, et al.
  • 学会等名: John Goldman CML conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Allelic polymorphisms of KIR and HLA predict favorable responses to tyrosine kinase inhibitor in chronic myeloid leukemia (2017)
  • 著者名/発表者名: Shinya Kimura
  • 学会等名: 19th John Goldman CML conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 佐賀大学医学部内科学講座 血液・呼吸器・腫瘍内科
  • URL: http://www.saga-hor.jp/main/
• [産業財産権] 成人T細胞性白血病/リンパ腫の検出方法 (2019)
  • 発明者名: 渡邊達郎、末岡榮三郎、木村晋也、嬉野博志
  • 権利者名: 渡邊達郎、末岡榮三郎、木村晋也、嬉野博志
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019
  • 外国